Vinamidinium盐的合成新工艺及其在固相反应中的应用

汪 霞 高洁婷 翁意意

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

Vinamidinium盐（1，5-二氮杂戊二烯盐）作为重要的三碳骨架构建体，已被广泛的应用于芳环以及各类含氮杂环化合物（如吡咯、吡唑、嘧啶、吡啶）的合成中［1-5］。Vinamidinium盐一端供电子的氨基和另一端吸电子的铵基对双键形成了"推-拉"作用，使其更易发生取代反应而非加成反应［6］。它独特的化学特性，引起了人们广泛的兴趣。

现有Vinamidinium盐的制备方法中，主要有以下几种：酰基脲［7］或取代乙酸化合物［8］与Vilsmeier试剂（POCl3/DMF）反应；a，b-不饱和醛与仲胺反应［9］。取代乙酸化合物与Vilsmeiers试剂反应制备Vinamidinium盐应用最广泛，但是该反应使用了POCl3，会对环境造成污染，本课题组长期致力于BTC（双-（三氯甲基）-碳酸酯）在绿色化学中的应用。本文在上述基础上进行了改进，以BTC替代POCl3合成Vinamidinium盐。

在Vinamidinium盐的制备过程中，首先得到了阴离子为氯离子的化合物2，但此类化合物易吸水分解，不易保存。本文采用高氯酸根与氯离子进行交换，得到了稳定的易于保存的化合物3（Scheme 1），其结构经1H NMR和MS表征。

根据文献，发现Vinamidinium盐易与胍、咪等含氮类化合物反应［4］，为了进一步拓展Vinamidinium盐的应用，本文选取了具有双亲核官能团的化合物4与其进行反应。最初以DMF为溶剂，碱催化的条件下，Vinamidinium盐与化合物4反应，但经TLC跟踪，发现反应杂质较多，时间长，收率低，分析原因可能在于化合物4的位阻较大，不利于反应进行。所以，本文尝试使用其他反应方法，以期提高该反应的转化率。近几年本课题组在不断探索机械力促进的固相反应［10］，并取得了一定的成果，同时我们发现，高速球磨条件下的固相反应促进了Vinamidinium盐与化合物4的反应，相比传统的液相反应，我们取得了更好的结果，收率达到40％～68％，制备合成了新的吡啶并［1，2-a］嘧啶衍生物5a～5e（Scheme 1），其结构经1H NMR和MS表征。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 实验仪器和试剂

Varian NMR-400MHz型核磁共振仪（CDCl3为溶剂TMS作内标）、France DSQ FUBBGAN质谱仪、LMM400振动式球磨机（德国莱驰公司），所用试剂除化合物4根据文献［11］制备，其它均为市售分析纯。

1.2 合成部分

1.2.1 化合物3的合成

100mL三口圆底烧瓶中加入DMF 20mL，搅拌，在-5℃～0℃之间，缓慢加入BTC 8.9g（0.03mol），此过程约1.5h，在室温下（25℃）下活化0.5h，加入对甲氧基苯乙酸（1a）4.98g（0.03mol），缓慢升温至80℃，反应3h（TLC跟踪），冷却，在10℃以下缓慢滴入30％的高氯酸钠（3.68g，0.03mol）水溶液8.6mL，逐渐有固体析出，0.5h滴加完毕，过滤，粗品用无水乙醇重结晶，得到黄色固体8.28g，收率83％。其他化合物（3b～3f）均用类似方法合成。

1.2.2 结构表征

3a收率：83％；mp：132.3℃～134.6℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.77（s，2H），7.15（d，J=8Hz，2H），6.91（d，J=8Hz，2H），3.83（s，3H），3.33（s，6H），2.52（s，6H）；ESI-MS（m/z）：233［M-ClO4-］+.

3b收率：79％；mp：161.2℃～163.4℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.77（s，2H），7.18（d，J=8Hz，2H），7.12（d，J=8Hz，2H），3.33（s，6H），2.49（s，6H），2.38（s，3H）；ESI-MS（m/z）：217［M-ClO4-］+.

3c收率：70％；mp：243.5℃～245.3℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.81（s，2H），7.38（d，J=8Hz，2H），7.25（d，J=8Hz，2H），3.35（s，6H），2.51（s，6H）；ESIMS（m/z）：237［M-ClO4-］+.

3d收率：88％；mp：199.3℃～200.5℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.85（s，2H），7.40～7.38（m，3H），7.27～7.24（m，2H），3.34（s，6H），2.46（s，6H）；ESIMS（m/z）：203［M-ClO4-］+.

3e收率：78％；mp：230.3℃～232.0℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.1（s，2H），7.90（t，J=8Hz，2H），7.78（d，J=8Hz，1H），7.64～7.54（m，2H），7.49（t，J=8Hz，1H），7.41（d，J=8Hz，1H），3.34（s，6H），2.21（s，6H）；ESI-MS（m/z）：253［M-ClO4-］+.

1.2.3 化合物5的合成（以5a为例）

在50mL的球磨罐中，加入化合物40.38g（0.001mol）、化合物3a0.40g（0.0012mol）、甲醇钠0.108g（0.002mol）、两颗直径12mm的不锈钢球，将球磨罐放置在LMM400振动式球磨机上，频率为30Hz，经球磨机碾磨0.5h，取下球磨罐，用二氯甲烷50mL将反应物溶解，水洗（20mL×2），加入无水硫酸钠干燥，减压旋蒸，经柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=3：1），得到红色固体，收率68％。

其他化合物（5a～5e）均用类似方法合成。

1.2.4 结构表征

5a收率：68％；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.09（s，1H），7.94（s，1H），7.43～7.34（m，5H），7.29～7.27（m，2H），7.07～7.02（m，1H），6.98（d，J=8Hz，2H），6.88（d，J=8Hz，2H），5.76（3，1H），3.81（s，3H）；ESIMS（m/z）：525［M+H］+.

5b收率：52％；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.10（s，1H），7.97（s，1H），7.41～7.34（m，5H），7.30～7.27（m，2H），7.17（d，J=8Hz，2H），7.07～7.02（m，1H），6.95（d，J=8Hz，2H），5.76（s，1H），2.36（s，3H）；ESIMS（m/z）：507［M-H］-.

5c收率40％；1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.06（s，1H），7.97（s，1H），7.44～7.28（m，9H），7.08～7.03（m，1H），），6.98（d，J=8Hz，2H），5.75（s，1H）；ESIMS（m/z）：529［M+H］+.

5d收率59％；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：8.41（s，1H），8.19（s，1H），7.63～7.29（m，13H），5.84（s，1H）；ESI-MS（m/z）：495［M+H］+.

5e收率51％；1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：8.14（s，1H），8.09（s，1H），7.95（t，J=8Hz，1H），7.69～7.40（m，12H），7.29（d，J=8Hz，1H），7.10（d，J=8Hz，1H），5.88（s，1H）；ESI-MS（m/z）：543［M-H］-.

2 结果与讨论

2.1 vinamidinium盐的合成

在以BTC参与合成vinamidinium盐的反应中，主要考察了Vilsmeier试剂的用量、反应温度和高氯酸钠水溶液的浓度对反应收率的影响。对Vilsmeier试剂用量的研究，其结果如表1所示。

表1 Vilsmeier试剂用量对3a收率的影响Table 1 Effect of Vilsmeier reagent amount on yield of 3 a

从表1中可看出，当化合物1a与Vilsmeier试剂的摩尔比为1：2时，收率较低；当其摩尔比为1：3时也就是Vilsmeier试剂过量50％时，收率显著提高，但再增加Vilsmeier试剂，对收率没有太大影响。

在优化了Vilsmeier试剂用量的基础上，又考察了反应温度对收率的影响，结果如表2。

表2 反应温度对3a收率的影响Table 2 Effect of temperature on yield of 3a

从表2中可以看出，温度为80℃时，收率最高；60℃时，反应温度太低，化合物3a未能完全反应；但温度上升至110℃时，TLC跟踪，发现生成大量副产物。

2.2 化合物5的合成

Vinamidinium盐与化合物4的固相反应与其在DMF溶液中反应的结果比较见表3。可知机械力促进的固相反应其优点在于反应时间短，收率高，且无需溶剂。在机械力的作用下，分子间能够充分接触，促进了化合物4与Vinamidinium盐的反应。

表3 5a的固相反应与常规法的比较Table 3 Comparison of solid-phase reaction and convertional heating for synthesis of 5a

同时，本文也考察了不同的碱对反应收率的影响，结果见表4。

表4 碱对5a收率的影响Table 4 Effect of base on yield of 5a

表4表明当以CH3ONa为催化剂时反应收率最高，NaH为催化剂时，碱性太强，生成的副产物较多，而t-BuOK催化时，经TLC跟踪，生成副产物的同时，化合物4未能很好转化。

3 结论

本文论述了BTC参与制备Vinamidinium盐的合成方法，该方法操作简便，对环境友好，避免了磷污染。同时，摒弃了传统的合成方法，开创性的运用了机械力促进的固相反应方法，初步探索了Vinamidinium盐与化合物4的反应，制备合成了新的吡啶并［1，2-a］嘧啶化合物。

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