60岁以下高危急性冠脉综合征患者介入治疗早期及即刻应用替罗非班的对比研究

卢志红 陆红梅

(广西壮族自治区人民医院心内科，南宁市 530021)

60岁以下高危急性冠脉综合征患者介入治疗早期及即刻应用替罗非班的对比研究

卢志红 陆红梅

(广西壮族自治区人民医院心内科，南宁市 530021)

目的对比60岁以下高危急性冠脉综合征患者介入治疗早期及即刻联合在常规使用阿司匹林和氯吡格雷基础上静脉应用替罗非班的临床疗效。方法对拟行介入治疗的高危急性冠脉综合征110例患者，随机分为介入治疗早期使用组55例和介入治疗前即刻使用组55例，观察两组患者的基本临床情况、介入治疗术前和术后即刻靶血管TIMI分级、TIMI心肌灌注分级(TMPG)、术后30 d内出血并发症、主要不良心脏事件(MACE)的发生情况和术后30 d心脏彩超左室舒张末期内径(LVEDD)及左室射血分数(LVEF)。结果与即刻使用组比较，早期使用组介入治疗前TIMI 3级血流和 TMPG 3 级比例明显升高(30.9%VS 12.7%、34.5%VS 12.7%，P ＜0.05);早期使用组介入治疗后 TMPG 3级明显升高(80%VS 52.7%，P＜0.05)，轻度出血并发症明显增多(P＜0.05)，重度出血并发症增多但无统计学意义(P＞0.05);介入治疗早期使用组和即刻使用组术后30 d MACE发生率分别为7.2%VS 16.4%(P＞0.05);术后30 d早期使用组的LVEDD显著小于即刻使用组，而LVEF则显著大于即刻使用组，其差异具有统计学意义。结论在阿司匹林和氯吡格雷常规抗血小板治疗的基础上，60岁以下高危急性冠脉综合征患者介入治疗前早期应用替罗非班比介入治疗前即刻应用能及早强化抗血小板治疗，改善TIMI及TMPG分级，从而有效保护心功能，其临床应用是安全有效的。

急性冠脉综合征;替罗非班;介入治疗

急性冠脉综合征(ACS)是临床上常见的危及生命的血管急症之一，介入治疗开创了ACS现代治疗新纪元。在临床实践中，我们总结发现60岁以下ACS患者血栓比例较60岁以上患者明显增高，所以在这一类人群中强化抗血小板治疗显得尤为重要。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班可以提供最有效的抗血小板作用，将会减少急诊冠脉介入治疗术中的冠状动脉血栓负荷和继发的远端微循环栓塞，有助于真正恢复冠状动脉血流和心肌组织水平灌注［1］。但是对于我国60岁以下高危急性冠脉综合征患者的冠脉介入治疗中应用替罗非班的合适时机目前尚不清楚。本研究通过随机对比分析，探讨在这类人群中早期使用替罗非班的临床疗效并进行安全性评估。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2009年1月至2011年1月，选择110例诊断为高危急性冠脉综合征且年龄60岁以下的患者，入院后48 h内行冠脉介入治疗，同时联合静脉使用替罗非班治疗，男62例，女48例，年龄 28～60(46.2±13.8)岁。入选患者采用电脑随机数字法分为介入治疗早期使用组和介入治疗前即刻使用组，每组均为55例。入选标准(具备以下一条或以上):①48 h内缺血性胸痛，反复发作逐渐加重;②胸痛发生在静息或心梗后早期，持续＞20 min;③有左心室功能不全表现:与缺血相关肺水肿，新出现或恶化的二尖瓣反流杂音，S3或新出现/恶化的水泡音，或有血流动力学不稳定，低血压，心动过缓，心动过速;④心电图表现:静息性胸痛一过性ST变化≥0.05 mV，新出现束支传导阻滞，持续性室速。排除标准(具备以下一项即排除):①未能控制的高血压［血压＞160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)］;②活动后出血、3个月内曾有手术、外伤、失血性疾病、血小板减少症，6个月内曾有脑血管意外病史;③贫血(Hb＜90 g/L)、血小板减少症(PLT＜90×109/L)病史及已知抗血小板药物过敏史。两组患者年龄、性别、高血压、2型糖尿病、血脂紊乱及吸烟史等临床基本情况比较差别均无统计学意义。见表1。

表1 两组患者基本临床情况比较 ［n(%)］

1.2 研究方法 所有患者诊断明确后立即嚼服阿司匹林肠溶片300 mg、氯吡格雷600 mg，同时常规按冠心病的标准治疗。替罗非班(欣维宁，武汉远大制药集团有限公司产品)使用方法:早期使用组于获取介入治疗知情同意书后立即开始使用替罗非班;即刻使用组在导丝通过冠状动脉病变后使用替罗非班。对两组患者均以替罗非班10 μg/kg的负荷量在 3min内静脉推注完毕，随后以0.15 μg/(kg·min)由微量泵持续静脉注入，至介入治疗后24～36 h。

1.3 介入治疗前后靶血管心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级和心肌组织灌注分级(TMPG) TIMI血流分级标准:TIMI 0级:血管完全闭塞，闭塞处远端血管无前向血流充盈;TIMI 1级:仅有少量对比剂通过闭塞部位，使远端血管隐约显影，但血管床充盈不完全;TIMI 2级:部分对比剂能完全充盈和排空的速度均较正常冠状动脉慢，通常＞3个心动周期;TIMI 3级:完全再灌注，对比剂在3个心动周期内完全充盈冠状动脉并迅速排空。TMPG分级标准:TMPG 0级:无对比剂进入心肌，没有或有极少的一过性对比剂心肌染色;TMPG 1级:对比剂缓慢进入心肌，但微血管的心肌染色不消失，呈“毛玻璃”样，或靶血管供应区心肌的对比剂染色在下一个序列造影时(间隔30 s)仍然存在;TMPG 2级:对比剂进入心肌组织和排空延迟，即进入心肌密度增高，持续在3个心动周期不消失或仅有稍许密度减低;TMPG 3级:对比剂在心肌组织中进入和排空正常。

1.4 新发心肌梗死的评价及术后MACE MACE包括任何原因的死亡、新发心肌梗死和靶血管重建。新发心肌梗死定义［2］:①介入治疗前血清肌钙蛋白 I(cTnI)(免疫化学法)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)(质量法)在正常范围内，介入治疗后48 h内cTnI或CK-MB升高≥3倍正常范围上限，或进入治疗后48 h以后cTnI或CK-MB升高超过正常范围上限，同时伴有新出现缺血性胸痛≥20 min或心电图≥2个相邻导联出现新的 ST段动态改变或新的 Q波。②介入治疗前(后)或CK-MB超过正常范围上限，介入治疗后48内cTnI或CK-MB升高≥3倍术前基线值，或治疗后48 h以后cTnI或CK-MB的值升高≥1.2倍术前基线值，同时伴新出现缺血性胸痛≥20 min或心电图≥2个相邻导联出现新的ST段动态改变或新的Q波。如果一个患者介入治疗后新发心肌梗死需行靶血管重建，只计算为1例MACE。

1.5 心脏彩超检查 术后30 d测量左心室舒张末期内径(LVE-DD)和左室射血分数(LVEF)。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 介入治疗前后 TIMI 3级血流和 TMPG 3级的比较 与即刻使用组比较，早期使用组介入治疗前TIMI 3级血流比 TMPG 3级比例明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05);介入治疗后TMPG 3级比例明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组介入治疗后TIMI 3级血流比例差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者介入治疗前后TIMI 3级血流和TMPG 3级比较 ［n(%)］

2.2 出血情况比较 早期使用组严重出血2例，轻度出血1例，即刻使用组严重出血1例，轻度出血4例;两组出血率比较P＜0.05。治疗后30 d内出血并发症情况比较，见表3。

表3 两组患者术后30 d内出血并发症比较 ［n(%)］

2.3 MACE发生情况比较 早期使用组发生死亡、新发心肌梗死、靶病变血管重建分别为2例、2例、0例，即刻使用组分别为1例、3例、5例。两组总发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者介入治疗后30 d MACE发生情况比较见表4。

表4 两组患者介入治疗后30 d MACE比较 ［n(%)］

2.4 心脏结构和功能变化比较 介入治疗后30 d，早期使用组的LVEDD显著小于即刻使用组，而LVEF则显著大于即刻使用组，其差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

表5 介入治疗后30 d两组患者心脏结构和功能变化比较 (±s)

表5 介入治疗后30 d两组患者心脏结构和功能变化比较 (±s)

组别 n LVEDD(mm) EF(%)早期使用组55 50.1 ±8.5 53.6 ±8.6即刻使用组55 54.3 ±6.9 44.3 ±8.8

3 讨论

目前在ST段抬高型急性心肌梗死的急性冠脉综合征(STEMI-ACS)患者治疗中应用抗血小板聚集的药物非常关键，常用的阿司匹林、氯比格雷可分别阻断血小板活化途径的其中一条途径，改善患者预后，降低病死率。替罗非班是一种特异性的非肽类、短效高选择性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，能阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，剂量依赖性地抑制ADP、胶原、花生四烯酸和凝血酶等多途径诱发的血小板聚集［3］，从而预防冠脉血栓形成引起的急性心肌缺血事件。其半衰期为2 h，经尿液和胆汁排泄，起效快，给药后5 min对血小板的抑制作用可达到96%，而且停药2～4 h后血小板功能就可以恢复。

ACS再灌注的治疗目的是尽快恢复心肌组织的有效灌注，避免心肌功能和活性进一步受损，是急诊介入治疗冠脉灌注恢复的有效办法。但对于富含血栓的介入治疗操作必然会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的可能性，并且在介入治疗术中由于介入器械的使用导致血管冠脉斑块破裂，使血小板激活、黏附、聚集，从而促进血栓形成。另外，冠脉斑块中的脂质碎片、基质成分、炎症细胞、内皮细胞等黏附聚集而损伤微血管，导致冠脉血流或组织水平灌注不能恢复，该现象称为“无再流”(on-reflow)现象，强化抗凝和抗血小板治疗可能会有助于减少血栓栓塞和“无复流”现象的发生。在常规阿司匹林加氯吡格雷基础上，联合应用替罗非班可以更彻底的抑制血小板聚集，从而减少血小板血栓形成。替罗非班还可以抑制血小板激活过程中所释放的大量缩血管物质和炎性因子，减轻与梗死相关血管的收缩状态和炎症反应，改善梗死相关血管血流(TIMI血流分级)［3］。EVEREST(高危ACS患者介入治疗前早期应用替罗非班与术前即刻应用替罗非班和阿昔单抗对心肌灌注和心肌损伤的影响)试验［4］结果显示，高危非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者介入治疗前早期应用(监护室应用)替罗非班在改善心肌灌注上优于术前即刻应用替罗非班和阿昔单抗。

Beeres等［5］观察446例急性心肌梗死患者，结果提示早期应用阿昔单抗的术前TIMI 2～3级血流获得率明显高于晚期组，6个月随访结果提示早期组无事件和无急性冠脉综合征生存率亦高于晚期组。Beeres等［5］认为，提前应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可导致动脉粥样斑块更早和更好地趋于稳定。而更重要的是，早期应用可促使术前的血流恢复。既往已有多项研究表明［6，7］，无论是自溶还是易化用药，术前梗死相关血管前向血流达TIMI 2～3级者可以明显改善近、远期预后。

本研究在其他研究的基础上，对替罗非班的用药时机进行了更深层面的研讨。研究发现，早期使用与即刻使用相比，早期组可延迟或抑制血栓形成，减少血栓负荷，能明显改善术后冠状动脉造影血流分级和心肌灌注分级，其差异有统计学意义;早期使用组与即刻使用组相比，替罗非班虽增加轻度出血的风险，但并没有增加严重出血并发症的发生率;术后30 d早期使用组的MACE发生率与即刻使用组相比无明显差异，其差异无统计学意义。术后第30天，早期使用组的LEVDD明显小于即刻使用组，而LEVF则明显大于即刻使用组，其差异有统计学意义。

综上所述，60岁以下高危急性冠脉综合征患者行介入治疗时应尽早应用替罗非班，可以强化抗血小板治疗，改善TIMI及TMPG分级，保护心功能，降低MACE发生率，不增加严重出血风险，改善预后。对于拟接受介入治疗的ACS患者，早期应用替罗非班是安全有效的。

［1］ 杨新春，徐 立，王乐丰，等.国产替罗非班对急性心肌梗死患者急诊介入治疗术后冠状动脉血流和心肌灌注的影响研究［J］.中国循环杂志，2006，21(1):4 －6.

［2］ Valgimigli M，Percoco G，Barbieri D，et al.The additive value of tirofiban administered with the high-dose bolus in the prevention of ischemic complications during high-risk coronary angioplasty:the ADVANCE Trial［J］.Am Coll Cardiol，2004，44(1):14 －19.

［3］ Ferguson JJ，Zaqqa M.Platelet glycoprotein GP IIb/IIIa receptagonists:current concepts and future direction［J］.Drugs，1999，58(6):965－982.

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［5］ BologneseE L，Falsini G，Liistro F.Randomized comparison of upstreat tirofiban versus downstream high bolus dose tirofiban or abciximab on tissue-level perfusion and troponin release in high-risk acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary interventions:the EVEREST trial［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47(3):522 －528.

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Comparative study on upstream versus downstream tirofiban on high-risk acute coronary syndromes with age less than 60 treated with percutaneous coronary interventions

LU Zhi-hong，LU Hong-mei(Cardiovascular Department of Guangxi Zhuang Autonomous Region Hospital，Nanning 530021，China)

ObjectiveTo evaluate the effect of upstream tirofiban versus downstream tirofiban in patients with high-risk acute coronary syndromes(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI-ACS)with age less than 60 treated with percutaneous coronary interventions(PCI).Method Based on pretreatment with aspirin and clopidogrel，110 STEMI-ACS patients were randomized to receive upstream(upstream group，n=55)and downstream(downstream group，n=55)tirofiban.Thrombolysis in myocardial infarction(TIMI)flow grade the TIMI myocardial perfution(TMP)grade of target artery before and after PCI，bleeding complications rates within 30 days，major adverse cardiac events(MACE)，left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD)and left ventricular ejection fraction(LVEF)30 days after PCI were measured and compared.ResultsThe proportions of TIMI3 and TMP3 in upstream group before PCI were higher than those in downstream group(30.9%vs 12.7%，34.5%vs 12.7%，P ＜0.05)，the proportion of TMP3 in upstream group after PCI was higher than that in downstream group(80%vs 52.7%)，all with statistical difference(P ＜0.05).The incidences of minor bleeding complications in the upstream group was much higher than that in the downstream group(P ＜0.05)，the incidences of major bleeding complications as well as mild thrombocytopenia during tirofiban treatment were similar between the two groups(P ＞ 0.05).There existed no statistically significant difference in the rate of the MACE between the two group(7.2%vs 16.4%，P ＞0.05).The LVEDD of upstream group at 30 th day after PCI was less than that of downstreamgroup，and its LVEF was better.ConclusionBased on pretreatment with aspirin and clopidogrel，early tirofiban administration can increase platelet aggregation inhibition，improve TIMI and TMP grade，and protect heart function for patients with high-risk acute coronary syndromes with age less than 60 before treated with percutaneous coronary interventions.Early application of tirofiban is safe and effective.

Acute coronary syndrome;Tirofiban;Interventioanl therapy

R 541.4

A

1673-6575(2012)05-0471-04

卢志红(1975～)，女，学士，主治医师，研究方向:冠心病诊治。

2012-05-12

2012-07-11)

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