蟾酥治疗心血管疾病的药理研究进展*

姜 艳，朱会超，任 煜，王 怡

蟾酥治疗心血管疾病的药理研究进展*

姜 艳，朱会超，任 煜，王 怡

蟾酥；心血管疾病；药理作用；综述

蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍（Bufo gargarizans Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostictus Schneider）的耳后腺及皮肤腺分泌的白色浆液，经加工，干燥而成[1]。中医认为其性味为辛，温，有毒，归心经，具有解毒、消肿、止痛、开窍醒神之功效。现代研究表明：蟾酥化学成分复杂，含有多种化学成分，具有心血管药理作用。但因具有毒性，使其临床使用受到限制。笔者就其化学成分，以及蟾酥及其成分治疗心血管疾病的药理作用等进行综述，为其临床使用提供依据。

1 化学成分

蟾酥主要包含蟾蜍毒素类、蟾毒配基类、蟾毒色胺类化合物、甾醇类及其他成分[2]。蟾蜍毒素类和蟾毒配基类同属于蟾蜍二烯烃酸内酯类，蟾酥的脂溶性成分含量约为20%，30多种化合物[3]，主要为Ⅱ型强心苷类[4]，即蟾蜍二烯烃酸内酯类（bufadienolides）。蟾蜍毒素只存在于新鲜蟾蜍分泌物中，在干燥加工过程中结构发生改变，得到相应的蟾毒配基类[2，5]。蟾蜍毒素类成分主要有：蟾毒灵-3-半辛二酸酯（bufalin-3-hemisuberate）、华蟾毒精-3-丁二酰精氨酸酯（cinobufagin-3-succinolylarginine ester）、日蟾毒它灵－3－己二酰精氨酸酯（gamabufotalin－3－adipoylarginine ester）、沙蟾毒精－3－硫酸酯（arenobufagin－3－sulfate）等。蟾毒配基类主要有：华蟾酥毒基（又名华蟾毒精、华蟾毒配基，cinobufagin）、脂蟾毒配基(resibufogenin)、蟾毒灵（bufalin）、沙蟾毒精（arenobufagin） 和 20S，21－环氧脂蟾毒配基（20S，21－epoxyresibufogenin）等。

目前，研究发现蟾酥中具有心血管活性的内酯类成分主要有：脂蟾毒配基、华蟾酥毒基、蟾毒灵、蟾毒它灵、南美蟾毒精等，其化学结构见图1。

2 强心作用

蟾酥具有洋地黄样的强心作用[6]，其优点是无积累、作用快，利尿作用比洋地黄显著，对心肌具有双重正性变力效应[7]。蟾酥能强力的结合到血清蛋白上，在无蛋白滤液中释放出来。而洋地黄类地高辛仅有25%与血清蛋白结合[8]。

蟾蜍毒素类和蟾毒配基类均具有强心作用，但是后者的强心作用更为明显，且毒性较低。脂蟾毒配基是蟾酥所含成分中毒性最小的一种，体内蓄积性小，且具有较强生物活性，其结构类似于洋地黄毒苷配基，但其安全范围比洋地黄类强心苷广[9]。

华蟾酥毒基对心脏的作用可能与心脏的功能状态有关，对麻醉血压正常犬没有明显的强心作用，但对人工放血造成的低血压犬的心脏有非常显著的正性心力效应，能显著增加心脏输出量，升高动脉压，但对心率无明显影响[10]。华蟾酥毒基能显著增加由戊巴比妥钠造成的家兔急性心力衰竭的心肌收缩性，且强心作用明显大于洋地黄类药物毒毛旋花子苷（SK）[11]。

3 抗心肌缺血作用

在结扎冠状动脉大鼠和急性心肌梗死患者的血浆中，机体内源性的地高辛样免疫反应性增加，红细胞和心肌膜上的钠钾三磷酸腺苷（Na+-K+-ATP）酶被抑制[12]，蟾酥同样可使血清产生地高辛样免疫反应，从而发挥抗心肌缺血的作用。对于家兔缺血再灌注模型，蟾酥能改善心肌能量代谢，减轻心肌损伤，从而发挥保护作用[13]。

此外，蟾酥可延长纤维蛋白原液的凝固时间，活化纤维蛋白溶酶，从而增加冠状动脉灌流量。对于血栓导致的冠状血管狭窄而引起的心肌梗死等缺血性心脏障碍，蟾酥能增加心肌营养性血流量，改善微循环，从而增加心肌供氧[14]。

4 强心作用机制研究

4.1 抑制Na+-K+-ATP酶 Na+-K+-ATP酶含有3个亚型α1、α2和α3，主要维持细胞的电化学稳定，转运钠、钾离子，充当典型的膜受体[15]。α1 Na+-K+-ATP酶在心肌中含量最高（约为505~760 pmol/g）[16]，是强心内戊酯类的结合位点，也是肾小管和血管肌膜中钠钾泵的主要亚型[17]。洋地黄类药物主要是通过抑制心肌细胞上Na+-K+-ATP酶，达到增加心肌收缩力的作用。抑制迷走神经传入纤维的Na+-K+-ATP酶，使心脏的压力感受器更敏感，减少中枢的交感神经冲动；抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的排泄，从而抑制肾素的分泌[18]。可见洋地黄类药物发挥强心作用的主要机制是抑制Na+-K+-ATP酶。

蟾酥的强心作用机制主要是直接抑制心肌细胞上的Na+-K+-ATP酶。蟾酥可分别作用于心肌、肾以及红细胞的α1 Na+-K+-ATP酶，对心肌细胞膜上的α1 Na+-K+-ATP酶的抑制作用，使细胞内Na+浓度升高。Ca2+通过Na+/Ca2+交换体转运进细胞，细胞内钙浓度增加，心肌收缩力增加，从而发挥强心作用[6]。但与哇巴因比较，蟾酥对α1 Na+-K+-ATP酶具有更强的竞争性抑制作用[19]。

大鼠胸主动脉细胞膜上的α1 Na+-K+-ATP酶和血管周围神经末梢膜上的α3 Na+-K+-ATP酶，均可被南美蟾毒精抑制，但南美蟾毒精对前者的IC50为10 nmol/L，对后者的仅为0.5 μmol/L。表现出南美蟾毒精对α1型Na+-K+-ATP酶的特异性结合，且结合力明显强于哇巴因[20]。

在结构上，蟾蜍二烯烃酸内酯类中内酯环的完整性及双键的存在对强心作用极为重要，如果其内酯环或不饱和双键被破坏，则完全丧失对心脏的特殊作用[6]。结构中C-17所连接的六元不饱和内酯环，代替了毒毛旋花苷配基和哇巴因上的五元环,可能是六元环把羰基氧移向适当的位置，进而获得Na+/K+泵最大的活性，故蟾蜍二烯烃酸内酯类的强心作用强于后两者。羰基氧是蟾蜍二烯烃酸内酯类主要生物活性的决定因子[14]。

4.2 促进ATP合成 蟾酥能增加人体单核白细胞中环磷腺苷（cAMP）的水平，由于cAMP的增加，提高心肌磷酸化酶激酶的活性，在磷酸化酶激酶的作用下，使无活性的磷酸化酶b转变成有活性的磷酸化酶a，因而促进糖原分解，产生更多的ATP。ATP作为心肌收缩的原动力，从而使心肌充分发挥作用[14]。

4.3影响L型电压依赖性Ca2+（L-Ca2+）通道Roger等[19]研究发现蟾酥对肌膜上的L-Ca2+释放通道无任何影响。但蟾毒灵既可抑制Na+-K+-ATP酶的活性，又可以抑制L-Ca2+释放通道，从而进一步使细胞内钙增加。且蟾毒灵此作用是哇巴因的1 000倍，蟾酥则为哇巴因的60~500倍。

采用大鼠离体胸主动脉灌流模型，观察华蟾素对血管张力的影响，厉旭云等[21]发现华蟾素对血管有收缩作用，其主要机制可能是通过引起L-型电压依赖性Ca2+通道的开放，导致细胞外钙内流增加，从而引起血管收缩，同时华蟾素作用于血管内皮细胞，引起一氧化氮（NO）的释放，部分抵消血管效应。

4.4 增加动作电位 张磊等[22]研究离体豚鼠心室乳头肌细胞，发现华蟾酥毒基能缩短心肌动作电位时程，且呈现剂量依赖关系，与其他强心类药物的作用类似。

5 小结

蟾酥成分复杂，具有显著的药理作用。蟾酥抑制心肌细胞上的Na+-K+-ATP酶可使细胞内钙浓度增加，从而达到强心作用，当钙离子超载时则可引起心脏毒性。因此，蟾酥的药效作用与毒性共存，有毒既有效是其存在的基础。由于蟾酥的毒性影响了其临床广泛应用。如何通过合理的中药方剂配伍，达到增效减毒或者减毒的作用，为蟾酥临床合理的应用提供科学依据，是今后研究蟾酥的主要方向。

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R285.5

A

1673－9043（2012）03－0187-03

国家自然科学基金项目（30973935）。

300193 中医药管理局中药药理三级实验室

姜 艳（1985-），女，硕士研究生，主要从事中医药配伍减毒作用研究。

*通讯作者：王 怡。

2012-04-11）