恶性肿瘤并发血栓栓塞53例临床分析

欧阳敏 范婵娟 王 辉 蔡 勇 张佳莹 白启轩 于久飞

血栓栓塞性疾病是恶性肿瘤的常见并发症，部位多变，可在恶性肿瘤之前、之后或同时发生。以血栓事件为首发临床表现的恶性肿瘤大多已发生远处转移。1865年Armand Trousseau首先报道了恶性肿瘤与血栓形成的相关性，血栓通常作为隐性癌的临床表现出现[1]静脉血栓栓塞( venous thromboembolism,VTE)，是仅次于恶性肿瘤本身引起患者死亡的第2位原因[2]。随着恶性肿瘤发病率的升高，其血栓栓塞性合并症的防治越来越受到重视，本文回顾性分析53 例恶性肿瘤合并血栓栓塞病例的临床资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

2007年7月～2011年12月，我院收治53例恶性肿瘤并发血栓栓塞患者(病例组)，中位年龄69岁[(69.37±9.99)岁]，其中女性21例，男性32例，另外，无血栓栓塞患者(对照组)30例，中位年龄65岁[(65.73±8.35)岁],其中女性13例，男性17例；病例组中肺癌18例，胃癌7例，结直肠癌14例，胰腺癌4例，胆囊癌1例，前列腺癌1例，原发性肝癌6例，乳腺癌1例，头颈癌1例。对照组中胃癌6例，肺癌11例，结直肠癌7例，胰腺癌1例，胆囊癌1例，前列腺癌1例，原发性肝癌2例，乳腺癌1例。病例组中Ⅱ期6例，Ⅲ期9例，Ⅳ期38例；对照组中Ⅱ期病例6例，Ⅲ期13例， Ⅳ期11例。

病例组53例患者中，下肢深静脉血栓(DVT) 27例，上肢深静脉血栓(DVT)6例，肺栓塞(PE)13例，脑梗塞(CE)4例，门静脉栓塞2例，脾静脉栓塞1例。33例DVT患者(上肢6例，下肢27例)均经彩色多普勒超声检查确诊；13例PE患者均经肺CTA检查确诊；4例CE患者中2例经颅脑CT检查确诊，2例经颅脑MRI检查确诊。门静脉、脾静脉栓塞者经上腹部增强CT检查确诊。

病例组中合并肺部感染28例，合并心脑血管病35例，入院前或住院期间应用激素治疗27例，对照组中合并感染者8例，合并心脑血管病10 例，入院前或住院期间应用激素治疗者10例。

1.2 数据收集

记录患者血栓栓塞发生前血常规、凝血功能等。

1.3 治疗方法

一般处理：卧床休息，抬高患肢、制动，并保持大便通畅，肺栓塞患者给予吸氧，患者均给予低分子肝素抗凝治疗。35例患者单纯给予低分子肝素，18例患者给予低分子肝素后继续口服华法林：低分子肝素钙5 000单位，腹壁皮下注射,1次/12 h,治疗时间7～14天，而后改用华法林1.5～3 mg，1次/天，持续口服6个月至1年，口服期间使国际标准化比值(INR)保持在1.5～2.5，抗凝治疗前后对患者进行血液学检查，项目包括全血细胞和凝血功能分析等。

1.4 疗效评价标准

DVT疗效评价标准：治愈患肢肿胀消失或基本消失，双下(上)肢周径相差1 cm；好转：肿胀明显减轻，双下(上)肢周径相差1 cm，但较治疗前差距明显缩小；无效：治疗前、后肢体肿胀无明显变化或恶化。PE疗效根据临床症状及肺螺旋CT血管成像结果评价，治愈：:临床症状完全消失，肺螺旋CT血管成像示栓子完全消失；好转：临床症状好转，肺螺旋CT血管成像提示改善;无效：临床症状无改善甚至加重。CE疗效根据临床症状评价，痊愈：临床症状完全消失，无后遗症状：好转：生命体征平稳，但留有后遗症状：无效：临床症状无好转甚至加重。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效

37例治疗有效患者中， 15例(40.5%)治愈，22例(59.5%)好转；53例患者中总有效率为69.8%，其中21例(56.8% )3天内起效，9例(24.3% )5天起效。

2.2 实验室检查

治疗前病例组与对照组相比，血小板计数明显增高(P<0.05)；血浆D二聚体水平显著升高，活化的部分凝血活酶时间(APTT)显著延长(P<0.05)；而血浆凝血酶原时间略延长，血浆纤维蛋白原水平稍升高，无统计学意义，见表1。

表1 治疗前血常规及凝血功能指标比较

2.3 血栓发生的相关因素分析结果

2.3.1 单因素分析 病例组与对照组比较：肿瘤临床分期晚并发远处转移、D二聚体水平升高、合并感染及合并心脑血管疾病等方面存在显著差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组单因素分析结果(例)

2.3.2 多因素分析 以肿瘤分期、D二聚体、合并心脑血管疾病为自变量，血栓发生为因变量行Logistic多元回归分析。结果表明，肿瘤分期、D二聚体、合并心脑血管疾病均为血栓发生的独立影响因素,见表3。

表3 多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

血栓栓塞症是恶性肿瘤常见的并发症，指因为动脉、静脉或微循环血栓形成所引起的一类疾病，包括深静脉血栓形成( deep venous thrombosis,DVT) 、肺栓塞(pulmonary embolism,PE) 、弥散性血管内凝血( disseminated intravascular coagulation,DIC)和动脉血栓栓塞( arterial thromboembolism,AT)等，其中以下肢DVT最为常见[3]。最易合并VTE 的实体瘤包括胰腺癌、除直肠癌外的腹部肿瘤、肾癌、卵巢癌、肺癌和胃癌[4]。有报告宫颈癌合并右心房血栓、肺栓塞及多发深静脉血栓形成的病例[5]。本文回顾分析的病例中，下肢深静脉血栓(DVT) 27例，其中卧床患者有20例(白天卧床时间>50%)，上肢DVT 6例，其中有3例行PICC置管，3例有局部腋窝、锁骨上淋巴结转移。考虑部分与血流瘀滞有关。正常的血液流速不仅能减少红细胞及血小板与血管内皮之间的接触，而且能把激活的凝血因子转运入肝脏清除，避免局部发生聚积。而在恶性肿瘤患者，长期卧床、活动减少、血管被巨大肿块压迫、在脊髓或全身麻醉后周围血管扩张或患者惧怕疼痛而不活动，均可使血流淤滞，血液黏滞度增加，缓慢的血流可活化凝血因子、延迟清除凝血因子、内皮缺氧受损而易发生血栓栓塞[6]。

有文献报道，肿瘤激活的血小板可以促进内皮细胞分泌并运输VEGF，参与肿瘤的生长和转移[7]。血小板表达的特异性受体糖蛋白Ib-IX(glycoprotein Ib-IX,GP Ib-IX)与血栓的形成和肺部肿瘤转移有关[8]。血小板参与原发肿瘤和转移肿瘤的生长和血管新生，血小板分泌VEGF是恶性肿瘤进展的指征[9]，在恶性肿瘤患者血液中，活化的单核-巨噬细胞表达TF和炎性细胞因子，参与凝血过程，形成交联的纤维蛋白单体和纤维蛋白，并可以附着于肿瘤细胞，形成"癌栓"，阻塞血管。肿瘤、炎症以及各种治疗手段都可以损伤内皮细胞，使其抗凝血机制下降，加速血栓的形成。迁移的肿瘤细胞可以黏附血管内皮细胞，局部激活PLT 和白细胞分泌VEGF ，增加血管的通透性，促进肿瘤迁移[10]。本组病例中，有远处转移的Ⅳ期病例有38例(71.69%)，合并感染28例(52.80%)，治疗过程中应用糖皮质激素27例(50.94%)，35例(66.04%)合并心脑血管疾病，在血栓栓塞发生前血小板计数、D二聚体、APTT水平明显高于对照组，出现了凝血状态的异常。有研究表明，感染、手术、地塞米松治疗均为血栓发生的独立影响因素[11]。

2006年美国国家综合癌症网( national comprehensive cancer network,NCCN)发表了有关恶性肿瘤患者抗凝治疗原则的指南[12]，建议：①上肢DVT：无禁忌症者，首先应给予抗凝治疗，巨大DVT者需考虑行导管内溶栓；有禁忌症者，则在先解除禁忌症后或在DVT进展时行溶栓治疗，此时需对抗凝治疗的风险和利弊进行重新评估。② 下肢DVT：无禁忌症者，应考虑行抗凝治疗；有禁忌症者，根据1周内的DVT进展情况作出判断，对于无进展者继续观察，有进展且无禁忌症者应进行抗凝治疗，有进展而又有禁忌症者则应考虑放置下腔静脉滤器。③其他部位的DVT：包括上腔静脉、盆腔静脉、下腔静脉、髂静脉、腘静脉、股静脉等部位的静脉血栓，无禁忌症者应行抗凝治疗，起始治疗时间为5～7 d，对于无抗凝治疗的相关禁忌症的，此后转为华法林或低分子肝素进行维持抗凝治疗，维持治疗时间在DVT为3～6个月，PE为6～12个月，一般认为对DVT和PE患者不主张采取全身溶血栓治疗。本组病例中，15例治愈,22例好转。治愈率不高，考虑与患者高龄，基础疾病，不能行导管内溶栓、INR值不能维持太高，出血风险大、抗凝治疗不能充分等原因有关。

本组病例抗凝治疗中，总有效率为69.8%。值得一提的是，在肝素/低分子肝素抗凝治疗中，除出血外，肝素诱导的血小板减少症( heparin-inducedth rombocytopenia,HIT) 是肝素治疗引起的严重并发症,可导致血栓形成和栓塞，也是应用肝素/低分子肝素防治血栓过程中要密切注意的问题。

[1]Lee AY.Thrombosis and cancer：the role of secreting for occult cancer and recognizing the underlying biological mechanisms〔J〕.Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2006,2006(1):438.

[2]KorteW.Cancer and thrombosis：an increasingly important association〔J〕.Support Care Cancer,2008,16 (3) :223.

[3]Khorana AA,Fine RL.Pancreatic cancer and thromboembolic disease〔J〕.Lancet Oncol,2004,5 (11) ：655.

[4]Khorana AA,Francis CW,Culakova E,et al.Frequency,risk factors,and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients 〔J〕.Cancer,2007,110(10):2339.

[5]陈青娟，付 伟，李 曾，等.宫颈癌合并右心房血栓、肺栓塞及多发深静脉血栓形成1 例报告〔J〕.实用癌症杂志,2011,26(2)：201.

[6]Piccioli A,Prandoni P.Idiopathic venous thromboembolism as a first manifestation of cancer〔J〕.Haemostsasis,2001,31 ( Supp l1) ：37.

[7]Nash GF,Turner LF,Scully MF,et al .Platelet s and cancer〔J〕.Lancet Oncol,2002,3(7):425.

[8]Jain S,Zuka M,Liu J,et al .Platelet glycoprotein Ibalpha supports experimental lung metastasis〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2007,104 (21):9024.

[9]Akl EA,Muti P,Sch nemann HJ.Anticoagulation in patients with cancer：an overview of reviews〔J〕.Pol Arch Med Wewn,2008,118 (4) ：183.

[10]Simone E,Ding BS,Muzykantov V.Targeted delivery of therapeutics to endot helium〔J〕 .Cell Tissue Res,2009,335 (1) :283.

[11]蔡 欣,程 艳,王阿曼，等.恶性肿瘤并发血栓栓塞61例临床分析〔J〕,临床肿瘤学杂,2011,4(16)：349.

[12]Lyman GH,Khorana AA,Falanga A,et al.American Society of Clinical Oncology guideline：recommendation for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer〔J〕.J Clin Oncol,2007,25 (34) ：5490.