儿童扩张性心肌病伴脂肪酸氧化代谢异常9例

崇 梅 韩 玲 杜军保 金 梅 王霄芳 郑 可 梁永梅 肖燕燕 焦 萌

2006年，美国心脏病学会最新的心肌病定义和分类提出，心肌病是由各种病因(主要是遗传因素)引起的一组非均质的心肌病变，分为原发性心肌病(病变仅局限在心肌)和继发性心肌病(心肌病变是全身多器官病变的一部分)。继发性心肌病心脏受累的程度和频度变化很大，现已知其中相当一部分是由于先天性代谢异常所致，即属代谢性心肌病[1]。代谢性疾病由于多种遗传性代谢途径缺陷，导致异常代谢物的蓄积或生理必需物质的缺乏,出现一系列临床症状与体征，可伴有心脏病变。美国儿科心肌病注册资料表明[2]，1990至2002年新诊断扩张性心肌病1 400余例中，先天性代谢病占4%。本研究回顾性分析首都医科大学附属北京安贞医院(我院)儿童心脏中心诊断为9 例扩张性心肌病伴脂肪酸氧化代谢异常患儿的临床特征、实验室检查、治疗和随访结果，以期对临床诊治有所帮助。

1 方法

1.1 病例纳入标准 ①以心脏扩大、心肌功能障碍来我院就诊的患儿，超声心动图诊断为扩张性心肌病(参照中国心肌病诊断与治疗建议工作组诊断标准[3])；②经干燥滤纸血片游离脂肪酸和串联质谱(tandem mass spectrometry，MS-MS)检查发现脂肪酸代谢异常(参照美国CDC报告参考范围及国外文献推荐[4,5])；③随访时间6个月以上。

1.2 随访内容 患儿确诊后每3个月来院随访，随访项目包括：临床表现、血生化指标，部分患儿进行脂肪酸代谢MS-MS复查。

1.3 资料截取 截取病史中以下资料用于分析：①血、尿常规，肝肾功能，电解质，肌酸激酶(CK)，肌酸激酶同功酶(CK-MB)，乳酸脱氢酶(LDH)，血糖，血氨，乳酸，丙酮酸，血气等一般代谢检查；②肌电图检查和肌肉活检病理学检查结果；③干燥滤纸血片游离脂肪酸和血酯酰肉碱谱MS-MS分析结果；④治疗和随访情况。

2 结果

2.1 一般情况 2007年1月至2011年6月诊断为扩张性心肌病患儿55例，其中26例进行了脂肪酸代谢筛查(17例正常，9例异常)。9例扩张性心肌病伴脂肪酸氧化代谢异常患儿进入分析，男5例，女4例。

2.2 临床特征 9例均未追溯到扩张性心肌病伴脂肪酸氧化代谢异常相关的家族遗传病史。病程0.5～4.5年,起病年龄11个月至18岁。除心脏扩大外，均伴随全身及多系统症状，9例均伴有乏力，纳差6例，呕吐3例，惊厥发作2例，肌肉无力4例，四肢近端肌萎缩1例(例5)，生长发育落后2例(例1、2)。9例均有不同程度肝肿大。其中例5自幼误诊为“进行性肌营养不良”，13岁出现胸闷时才发现心脏扩大，查体见四肢近端肌肉普遍萎缩，肌力Ⅳ～Ⅴ级，肌张力低下，无明显假性肌肥大，心界明显扩大(表1)。

表1 9例扩张性心肌病伴脂肪酸氧化代谢异常患儿主要临床表现

Notes y: year; F: female; M: male; +: positive; -: negative

2.3 辅助检查 表2显示，7例CK、CK-MB、LDH不同程度增高，其中例5、6增高显著。肝功能异常8例，乳酸增高6例，低血糖2例(例1、2)，高血氨3例(例1、2、9)。MS-MS检查示游离肉碱明显增高1例(例5)，减少5例，正常3例；酯酰肉碱增高7例，减少1例(例1)，正常1例；脂肪酸谱检测示16烷酸、亚油酸、花生四烯酸、20-C三烯酸等增高3例(例3、4、7)。肌电图示肌源性损害2例(例5、6)，例5行骨骼肌肌肉活检见明显脂肪沉积。9例超声心动图检查均可见左心室舒张末期内径(LVEDD)增大，最大者达83 cm(例5)，射血分数均显著降低(11%～48%)。

2.4 临床诊断 结合症状、体征、生化指标及代谢检查结果，例1诊断为原发性肉碱缺乏症(PCD)，例5诊断为肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ(CPT-Ⅰ)缺陷病，例2、6、8和9诊断为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)，例3、4和7诊断为长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(LCADD)。

表2 9例扩张性心肌病伴脂肪酸氧化代谢异常患儿治疗前后辅助检查结果

2.5 治疗和转归 9例患儿在常规抗心力衰竭治疗的基础上，均予维生素B1、B2、B12，维生素C，ATP，辅酶Q10治疗，低脂肪(限肥肉、内脏、油炸食品)饮食，鼓励食用瘦肉、豆、蛋、鱼虾、水果和蔬菜，预防饥饿、疲劳等治疗。因患儿脂肪酸代谢缺陷环节不同进行个体化指导，5例(例1、3、4、7、9)肉碱降低患儿补充左旋肉碱，3例(例3、4、7)长链脂肪酸代谢障碍患儿限制长链脂肪酸摄入、补充中链和短链脂肪酸治疗。9例在治疗3个月后症状逐渐改善，目前随访0.5～3年，生化指标均有好转，超声心动图示LVEDD和射血分数较前改善，其中3例(例2、4、7)复查游离肉碱及酯酰肉碱水平较前改善(表2)。

3 讨论

近年来随着心肌病学科的迅速发展及代谢病筛查与诊断技术的提高，代谢性心肌病也越来越多被发现[2,6]。国内遗传代谢病研究领域多集中在神经系统、肌肉疾病等方面，而在心肌病领域报道甚少。

心脏ATP产生的重要通道来自脂肪酸的氧化，由于肉碱缺乏或所需酶的功能障碍导致脂肪酸氧化受阻，可引起心肌病的发生。这些疾病多为常染色体隐性遗传，发病年龄决定于对β氧化起作用的残余酶的活性。临床表现与疲劳、寒冷刺激、饥饿和感染等所诱发的能量代谢障碍、生化危象有关。婴儿可在晚上停喂饮食时发生。患儿常有心肌病，肝肿大，肌肉软弱，昏迷和(或)抽搐，猝死等，血生化可见AST、LDH、CK增高，低血糖，高血氨，低酮症性酸中毒，二羧基酸尿症等，血浆肉碱通常降低并有酰基肉碱水平升高、尿肉碱水平升高。本组9例均有乏力表现，4例合并肌肉无力，血生化可见8例肝功能异常，7例CK、CK-MB、LDH增高，2例高血糖，3例低血糖，具有脂肪酸氧化代谢异常的典型表现。此外脂肪酸氧化代谢异常组织学可见心肌和肌肉脂肪空泡性变[7]。由于缺乏特异的临床表现和常规实验室检查方法，诊断往往较困难。

由于游离肉碱和酰基肉碱是脂肪酸氧化代谢的必需物质及中间产物，脂肪酸氧化代谢障碍导致体内游离肉碱或酰基肉碱的增高或减少，可通过MS-MS检测血中游离肉碱或酰基肉碱水平，根据不同长度碳链的酰基肉碱水平的变化可对脂肪酸代谢病进行筛查和诊断[8，9]。

依据脂肪酸在线粒体内氧化代谢的机制，不同的脂肪酸代谢病表现为不同的酰基肉碱谱异常。CPT-Ⅰ缺陷病患儿除游离肉碱(C0)增高外，伴长链酰基肉碱的降低，C0增高同时伴C0/(C16+C18)比值增高对诊断CPT-Ⅰ缺陷病更可靠。本组例5C0明显增高，但长链酰基肉碱基本正常，C0/(C16+C18)比值未见明显增高，临床考虑CPT-Ⅰ缺陷病可能，应进一步随访。LCADD患儿以C12和C14增高明显；MADD患儿由于多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏，导致体内多种酰基肉碱的蓄积，MS-MS显示从短链到长链多种酰基肉碱增高。PCD显示游离肉碱浓度和酰基肉碱浓度均降低。MS-MS酰基肉碱谱分析可用于筛查及初步诊断，确诊上还需要联合酶学、基因学等检查。本组9例依据游离肉碱、酯酰肉碱的水平，结合临床表现和常规实验室检查结果,参照国外文献推荐标准[4，5]进行筛查诊断。1例诊断为PCD，1例诊断为CPT-Ⅰ缺陷病，4例诊断为MADD，3例诊断为LCADD。

对代谢性心肌病主要是对因治疗，以避免对心脏等器官的不可逆性损害。治疗原则为减少蓄积、补充需要、促进排泄。脂肪酸代谢病患儿应注意生活饮食管理，低脂以及足够葡萄糖保证热卡，预防疲劳和饥饿。维生素作为辅酶参与脂肪酸代谢,其相应的补充也起着重要作用。CPT-Ⅰ缺陷病补充维生素B1、B2，辅酶Q10能够改善临床症状；PCD早期予持续的肉碱治疗,可延缓心肌病的发展；MADD补充核黄素对改善症状作用明显,LCADD另外还需要限制长链脂肪摄入，补充中链三酰甘油[10]。本组9例患儿采用以上治疗方案治疗，在治疗3个月后症状有所好转，随访0.5～3年，生化指标较前有所好转，3例患儿复查游离肉碱和酯酰肉碱水平均有改善。

另外，有研究发现[11]心力衰竭晚期由于发生心肌代谢重构,能量代谢底物发生改变,患者血浆游离肉碱浓度可出现下降。对于本组肉碱减少患儿来说，是肉碱缺乏导致了扩张性心肌病的发生还是扩张性心肌病心力衰竭后出现了肉碱缺乏？也是一个值得探索的问题。目前大部分数据[12,13]支持在心力衰竭早期阶段，脂肪酸的氧化速率正常(或轻微增加)，而在心力衰竭晚期及终末阶段，脂肪氧化下调。根据本组患儿的年龄特点、病程、合并肌肉、神经、肝脏等多系统临床症状，及典型的生化、代谢特点，治疗的有效性方面，倾向于脂肪酸代谢异常引起扩张性心肌病的发生。当然，确诊尚需要酶学和基因诊断的进一步确认，这也是本研究的局限之处，在临床工作中尚难以实施，也是迄待解决的难点。

在临床工作中，应重视心肌病的代谢病因，以早期发现、诊断和治疗，建议临床中原因不明的心脏扩大，尤其合并肝功能异常、肌无力、神经系统症状者，要考虑到代谢性心肌病可能，早期进行代谢检查，以免延误诊治。对扩张性心肌病伴脂肪酸氧化代谢异常，本文仅是探索的开始，一得之见，还需要进一步积累经验。

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