变应性鼻炎特异性免疫治疗近期疗效及安全性分析△

王金辉 申慧梅 赵长青

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是临床常见的呼吸道变态反应性疾病，治疗方法首选特异性免疫治疗(specific immunotherapy，SIT)[1]。临床研究发现，SIT也需要不断完善。变应性鼻炎及其对哮喘的影响(AR and its impact on asthma，ARIA)及国内文献[2]都推荐以2～3年为1个治疗周期，也有短期内完成治疗的所谓集群免疫治疗等报道，但能否在常规SIT基础上(即仍然用现有的脱敏治疗方法)缩短治疗周期及缩短后的疗效维持等，都需要进一步探讨。SIT对单一屋尘螨过敏者和对包括屋尘螨在内的2种或以上变应原过敏者的疗效如何，目前亦没有明确结论。我们将部分接受SIT的病例抽提出来，研究从起始到治疗1年后的疗效，与常规药物治疗作比较。

1 资料与方法

1.1 资料 选取就诊于本科门诊的65例常年性AR患者，符合武夷山会议制定的AR诊断标准[2]，皮肤点刺试验(skin prick test,SPT)要求屋尘螨阳性(++)。65例患者中合并哮喘11例，均属于轻度非急性发作期[3]。治疗前肺功能检查：最大呼气流速不低于预计值的70%。将患者分为SIT组和药物治疗组。SIT组又根据SPT结果分为SIT-1组和SIT-2组：SIT-1组仅对屋尘螨变应原阳性，SIT-2组对包括屋尘螨在内的2种或以上变应原阳性(≥++)。患者治疗前基本情况见表1，组间各项指标差异无统计学意义。

表1 各组患者治疗前基本情况

注：a示屋尘螨阳性(++/+++/++++)；b示合并艾蒿阳性10例，豚草阳性2例，猫毛阳性2例，花粉阳性1例；c示中位数[25分位数，75分位数]

1.2 方法 SIT组：变应原使用标准屋尘螨变应原制剂(ALK公司，丹麦)，选择上臂远端1/3外侧和前臂中1/3背侧进行皮下注射。总疗程分起始治疗阶段和维持治疗阶段。起始治疗阶段每周注射1次，共15次，注射剂量由开始时的20 SQ-U/mL逐次递增至第15周的10万SQ-U/mL。维持治疗阶段于第17周注射10万SQ-U/mL剂量，此后每隔4～8周注射1次该维持剂量。如果在SIT期间出现AR急性发病或哮喘发作，可在医师指导下给予药物对症治疗。

药物治疗组：本组患者在出现症状时根据ARIA推荐的常年性AR治疗方案给予抗组胺药、抗白三烯药和鼻用或口服糖皮质激素对症治疗，哮喘患者如病情需要可使用β2受体激动剂。依据患者症状改善情况调整药物剂量。

1.3 疗效及不良反应评定标准 两组患者均定期随访，记录每周鼻炎或哮喘症状及治疗AR的用药情况。疗效评估参照文献[4]。症状评分采用四点计分法：0分为无症状、1分为轻度症状、2分为中度症状、3分为重度症状。鼻炎症状包括鼻塞、打喷嚏、流涕和鼻痒。哮喘者症状加记喘鸣、气急、呼吸困难和咳嗽。药物评分：使用抗组胺药记1分，抗白三烯药记1分，鼻用糖皮质激素记2分，口服糖皮质激素记3分，使用β2受体激动剂记1分。

记录每次注射时和注射间隔期的不良反应及其处理方式。不良反应分为局部和全身不良反应。前者为注射部位出现红肿、瘙痒、硬结、疼痛等，后者根据ARIA标准分为5级[1]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件的非参数检验进行数据分析处理，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗期间，65例患者脱落7例，共58例完成1年的疗程：SIT组25例(SIT-1组12例，SIT-2组13例)，开始皮下注射后15周均达维持剂量，此后持续治疗1年；药物治疗组33例。治疗期间所有患者不伴发严重疾病，哮喘患者无急性发作史。

治疗前及治疗1年后，SIT组和药物治疗组症状评分和药物评分结果见表2。SIT组患者症状和药物评分均明显减少，与治疗前评分相比差异有统计学意义(P<0.05)；与药物治疗组相比，SIT组症状改善程度、药物需求明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。SIT-1组和SIT-2组间疗效差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表2 SIT组和药物治疗组治疗前后症状、药物评分(中位数[25分位数，75分位数])

注：a示P>0.05；b示P<0.05

表3 SIT-1组和SIT-2组治疗前后症状、药物评分(中位数[25分位数，75分位数])

注：a示P>0.05；b示P<0.05

SIT组25例患者治疗1年，共接受571针次皮下注射，其中182针次(31.9%)出现局部反应，多发生在注射后24 h内，于剂量累加阶段的第7～12周开始出现。症状均为轻度，此后持续出现，表现为红肿(24.2%)、瘙痒(17.3%)、硬结(6.4%)、疼痛(0.5%)。未做任何处理,上述症状均缓解，可继续接受治疗。全身不良反应共出现3针次(0.5%)，在剂量累加阶段出现2针次，维持阶段出现1针次，均为Ι级全身不良反应：轻度AR(1针次)、轻度变应性结膜炎(1针次)、AR合并轻度哮喘(1针次)。以上给予对症治疗后，症状均缓解，在调整剂量后继续接受免疫治疗。

3 讨论

近年的流行病学调查资料显示，AR患者逐年增加。ARIA指出，世界范围内AR的患病率为15%～20%，成为常见的慢性病之一，不仅影响人们的日常生活，而且可进一步诱发哮喘，危害人类健康[1]。

治疗AR应用最广泛的是药物，目的是缓解临床症状，但停药后易复发[5]。SIT是目前公认的唯一可能改变AR自然进程的治疗方法。该方法是通过不同途径把小剂量、低浓度的变应原制剂逐渐增加至最大耐受量与患者反复接触，从而使患者对该变应原产生耐受性。为获得长期、稳定的疗效，常规疗程为3年[6]。因疗程较长，常规免疫治疗未被广泛应用，有学者统计20世纪美国仅约5%的AR或哮喘患者接受了免疫治疗[7]，国内亦有报道接受SIT的患者依从性较低[8]。分析原因可能与SIT疗程较长、起效较慢、费用较高，患者期望过高等导致治疗中断有关。因此如能缩短免疫治疗时间，将对AR的治疗有重要意义。本课题研究缩短常规免疫治疗疗程至1年的疗效，结果表明，与药物治疗组相比疗效显著。但是国外已有学者通过对接受皮下注射免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)的患者跟踪随访，结果显示短期免疫治疗易复发，坚持治疗时间越短，复发的时间越早[9]。本试验中患者1年疗程的长期疗效还有待进一步随访。

AR患者可能对1种或多种变应原过敏。单一变应原制剂治疗多重变应原敏感患者已有报道。国外学者采用单一变应原舌下免疫治疗多元敏感患者，疗效与其用于治疗单一过敏患者相似[10]。但是针对单一变应原皮下免疫用于多重过敏患者的特异性研究较少[11]。本研究中12例患者仅对屋尘螨过敏，13例患者对屋尘螨合并不同程度(SPT：++～++++)的艾蒿、豚草、猫毛等过敏；结果两组患者接受单一屋尘螨变应原治疗1年后疗效相似，表明单一变应原可能治疗多重变应原过敏患者，这有可能与交叉抗原反应有关[12]。随着免疫治疗的发展，多重变应原开始应用于临床试验，然而研究结果相矛盾[13]，暂未推广，或许将成为免疫治疗的发展趋势。

免疫治疗可能会发生局部或全身不良反应。美国免疫治疗中可致死的严重不良反应约为1/20万[14]。本研究中SIT组患者不良反应主要为局部不良反应，一般于剂量累加阶段开始出现(药物剂量增加至4 000 SQ-U/mL时)。随着剂量的增加，不良反应的发生率增加，这可能与注射变应原浓度增加有关。全身不良反应发生率与之前国内报道的情况基本相符合[15]。

英国有学者试用脱敏疗法治疗季节性AR，奠定了免疫治疗的基础[16]，距今已有100多年的历史。经过不断研究和治疗方法的改进，如今免疫治疗已经得到推广应用。SIT是一种疗效较好、不良反应发生率较低的治疗方法。随着治疗方法的多样化、舌下免疫治疗应用的推广及多重变应原的应用趋势，免疫治疗将在治疗AR中发挥更重要作用。但毋庸置疑，SIT无论从变应原种类、剂量、疗程，还是治疗途径、方法等都需不断完善，以更好地适用于临床。

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