多囊卵巢综合征子宫内膜容受性的影响因素

许榕倩(综述)，刘 芸(审校)

(1.福建中医药大学，福州350108;2.解放军南京军区福州总医院妇产科，福州350025)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征［1］。以长期不排卵或稀发排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血症或高雄激素的临床表现为基本特征，多伴有胰岛素抵抗，糖、脂代谢异常及各种远期并发症。在生育年龄妇女中发病率为6%～10%，在无排卵的不孕症患者中约占70%［2］。对有生育要求的患者，运用促排卵治疗后，存在高排卵率、低妊娠率的现象。妊娠成功依赖优质的胚胎和良好的子宫内膜容受性。研究发现，PCOS内分泌及代谢的改变使子宫内膜容受性下降［3］。现将PCOS患者子宫内膜容受性特征性标志及其相关影响因素予以综述。

1 子宫内膜的形态学标志

1.1 胞饮突 胞饮突是在扫描电镜下所见宫腔被覆上皮细胞膜顶端出现的大而平滑的膜突起。它出现在正常排卵后的第6至第9天，持续不到48 h。与月经周期的着床窗期相符，与胚胎植入息息相关。完全发育的胞饮突是子宫内膜容受性建立和着床期开放的重要形态学标志。已证实胚泡均在已出现胞饮突的区域着床，并黏附在有胞饮突细胞的顶端。有实验表明，PCOS患者种植窗期子宫内膜胞饮突的发育和丰富率较正常组低［4］。

子宫内膜胞饮突的表达受雌、孕激素的共同调节。胞饮突的形成是依赖孕激素，又受雌激素的影响。雌激素能促使种植窗的开放，但过高雌激素会促使种植窗关闭［5］。血清孕激素水平的增加，导致孕激素受体(progesterone receptor，PR)β 下调，这与胞饮突数目的增加有关［6］。有研究表明，植入窗期PCOS组患者血清E2/P明显高于正常对照组［4］，但 E2/P 比值变化幅度大。故推测合理的E2/P比值是决定胞饮突发育良好的重要因素。PCOS患者持续性无排卵、高胰岛素血症和高雄激素血症导致体内E2水平偏高而孕激素普遍偏低，最终导致PCOS患者E2/P失调，进而影响子宫内膜胞饮突的表达。

1.2 子宫血流灌注、内膜厚度和类型 生殖器官的功能状态与血流灌注密切相关，黄体中期血液灌注良好是胚胎植入的关键。Chekir等［7］报道，未经药物治疗的PCOS患者在卵泡期和黄体期子宫动脉的搏动指数与阻力指数升高，子宫血流减少，闭经者较月经稀发者更明显。而Ng等［8］通过比较自然周期与刺激周期中子宫动脉和内膜各种血流参数发现，子宫动脉血流参数并不能很好地评价内膜血供。所以有学者提出测量内膜和内膜下血流能真正反映内膜血流灌注，可作为评估子宫内膜容受性的指标。但有关内膜下血流与内膜容受性的关系目前争论较大。

子宫内膜厚度和类型在月经周期中呈规律性改变，反映内膜的功能状态，是预测内膜容受性的简便指标。Dechaud等［9］发现，预测内膜容受性最有效的联合指标是内膜类型，内膜厚度和舒张期末血流。多数学者认为，黄体期子宫内膜厚度＜7 mm时妊娠率很低甚至胚胎不着床，＞14 mm时种植率和妊娠率高。Chekir等［7］报道，自发排卵的PCOS患者黄体期内膜厚度显著小于正常对照组。并认为子宫灌流和内膜厚度可能受到高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖和血脂障碍等心血管病危险因子的共同影响。

2 子宫内膜的分子生物学标志

2.1 性激素及其受体 子宫内膜的性激素受体包括雌激素受体(estrogen receptor，ER)、PR及雄激素受体(androgen receptor，AR)，不同时期的性激素受体水平受性激素的调节，在种植窗期子宫内膜上皮ER和PR下调是子宫内膜容受性的必要条件，AR也在种植窗期下调。研究证实［10］，PCOS患者子宫内膜ER mRNA与蛋白的表达较正常对照组表达增高，与对雌激素的敏感性增高有关。Quesada等［11］研究未经治疗的PCOS患者分泌中期子宫内膜，发现AR mRNA过度表达，ERα在基因和蛋白水平都过度表达，而ERβ没有改变，PR表达也高于对照组，认为这些异常表达是PCOS患者子宫内膜容受性下降的影响因素之一。且AR可放大雄激素对子宫内膜的作用，导致PCOS患者子宫内膜容受性下降造成不孕和高流产率［12］。孕激素下调子宫内膜 AR、ER及 PR的表达，雄激素和雌激素上调子宫内膜AR的表达。故PCOS患者性激素受体表达的增加与其体内的高雄激素、高雌激素及低孕酮水平有关，最终导致内膜容受性降低。

2.2 整合素 整合素是一类普遍存在于细胞表面的跨膜糖蛋白，由α和β两个亚单位以非共价键形式连接成的异二聚体分子。介导细胞与细胞、细胞和细胞外基质间的相互作用，参与胚胎发育、免疫应答、创伤修复、恶性肿瘤转移等生理和病理过程。整合素αvβ3于月经周期第19至第20天开始在子宫内膜上皮细胞表达，与着床窗期开放时间一致。目前，整合素αvβ3已成为公认的衡量子宫内膜容受性的一项指标［13］。许多研究［11，14，15］认为，PCOS 患者着床窗子宫内膜整合素αvβ3表达下降是低生育力和高流产率的重要原因。整合素的表达主要受卵巢甾体激素的调控，局部的细胞因子、生长因子、胚泡等亦发挥一定作用。Apparao等［15］认为，PCOS患者子宫内膜整合素αvβ3表达减少与显著增加的子宫内膜AR有关。Quesada等［11］认为，除了 AR外，PCOS患者的子宫内膜PR和ER表达增加，也可引起αvβ3表达减少，从而影响子宫内膜容受性。PCOS患者子宫内膜AR、PR和ER表达增加与患者体内高雄激素、高雌激素及低孕酮水平有关，这些因素间接导致着床窗期整合素αvβ3表达的降低。

2.3 骨桥蛋白 骨桥蛋白是细胞外基质中的一种分泌型糖基化磷蛋白，含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列。整合素αvβ3通过识别骨桥蛋白的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，二者结合介导胚胎与子宫内膜的黏附，参与胚胎的着床过程。何荣环等［16］研究表明，骨桥蛋白在不明原因不孕患者植入窗期子宫内膜中的表达减弱，且与整合素αvβ3的比例失调，在PCOS患者植入窗期子宫内膜中骨桥蛋白的表达明显低于正常对照组［4］。Apparao 等［15］实验表明，雌激素单独作用可抑制骨桥蛋白在子宫内膜中的表达，而雌孕激素联合使用却可明显增强其表达，骨桥蛋白依赖孕激素，通过PR-β起作用。而PCOS患者的子宫内膜分泌不良，孕激素水平普遍低下，这可能是导致骨桥蛋白在PCOS患者子宫内膜中表达下降的原因之一。

2.4 瘦素 瘦素是由肥胖基因编码的蛋白激素，由脂肪组织分泌。瘦素受体是一组较大的跨膜糖蛋白，瘦素长受体具有信号转导功能。瘦素及瘦素长受体与胚胎着床密切相关。国内研究发现［17］，瘦素长受体蛋白和mRNA在PCOS患者子宫内膜着床期的表达较正常对照组减弱，且这些患者的子宫内膜大都发育不良。LaZovic等［18］研究发现，PCOS伴肥胖者较PCOS非肥胖者及正常妇女血清瘦素水平明显偏高，而子宫内膜是循环中瘦素作用的靶器官，提示高瘦素水平可以下调子宫内膜瘦素受体及瘦素长受体的表达。瘦素能抑制颗粒细胞中芳香化酶表达，阻止雄激素向雌激素转化，从而使血清雄激素水平升高。胰岛素可增加瘦素mRNA及血浆瘦素的浓度。瘦素对胰岛素具有双重调节作用，一方面瘦素通过下丘脑、垂体促进胰岛素和胰岛素样生长因子1的产生和释放，另一方面瘦素在外周组织拮抗胰岛素的作用参与胰岛素抵抗的进一步发展。因此，在PCOS中高雄激素血症、高胰岛素血症、高瘦素血症三者常相互伴存，相互作用，形成恶性循环。

2.5 白血病抑制因子 白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)是一种分泌型糖蛋白，属于白细胞介素6家族的一员。LIF是一种多生物活性的细胞因子，在卵泡的发育、胚胎发育、植入、维持妊娠方面均有重要作用。LIF及其受体与胞饮突的表达及消退与子宫内膜植入窗期的时间一致，提示LIF与胞饮突一样和胚胎着床密切相关［19］。众多学者认为LIF可作为子宫内膜容受性的标志之一。李蓉等［14］研究显示，在PCOS患者促排卵治疗后的着床期子宫内膜中LIF表达较正常对照组减弱，分布亦不均匀。

LIF的分泌受众多因素的调节，如甾体激素以及与着床相关的一些细胞因子。有研究发现［20］，雌激素诱导金仓鼠子宫内膜中LIF的表达增加，而孕酮诱导LIF受体的产生。一些细胞因子，如白细胞介素1和白细胞介素2、表皮生长因子、血小板衍生因子等均可影响LIF分泌。PCOS患者由于长期无排卵，雌、孕激素分泌不协调，使着床期子宫内膜的细胞因子表达减弱，导致LIF及其受体减少，降低子宫内膜容受性。

2.6 其他相关因子 其他因子，如降钙素、基质金属蛋白酶、表皮生长因子、集落刺激因子1、胰岛素样生长因子系统等在PCOS患者子宫内膜的表达亦发生变化。PCOS患者胰岛素样生长因子1水平升高，基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9、降钙素、表皮生长因子、集落刺激因子1表达明显低于正常者，影响子宫内膜容受性，但具体的作用机制仍有待进一步探讨。

3 子宫内膜的基因学标志

HOXA-10基因是一类控制哺乳动物胚胎发育和体节形成及分化的同源框基因，也是胚胎发育阶段苗勒管正常分化所必需的转录因子。HOXA-10可通过多途径调节子宫内膜容受性［21］，已被证实对子宫容受性及着床是必需的。Cermik等［22］研究自发排卵PCOS患者，发现其分泌中期内膜HOXA-10 mRNA较正常对照组下降，认为HOXA-10表达异常是PCOS患者子宫内膜容受性下降的原因之一。甾体激素水平调控HOXA-10的表达，雌孕激素上调HOXA-10的表达，睾酮则阻断 HOXA-10 的表达［22，23］。故有学者认为，PCOS患者体内过高雄激素导致HOXA-10的下调［19］，影响 PCOS患者生育能力。

4 结语

妊娠的成功依赖优质的胚胎和良好的子宫内膜容受性。PCOS患者内分泌及代谢的改变长期缺乏孕激素、雌激素水平偏高、高雄激素血症和高胰岛素血症降低了子宫内膜容受性，导致低妊娠率或高流产率。对有生育要求的患者，有必要通过物理减肥及药物改善患者的内分泌及代谢的异常，以期干预子宫内膜的相关表达因子，改善子宫内膜容受性，从而使PCOS患者获得较高的临床妊娠率。

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