乙型肝炎病毒相关性肝衰竭/重型肝炎抗病毒治疗的研究进展

卢向鹏(综述)，罗光汉(审校)

(武警广西总队医院传染科，南宁530000)

我国2006年制订的《肝衰竭诊疗指南》定义肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，出现以凝血机制障碍、黄疸和肝性脑病为主要表现的一组临床症候群［1］。2005年美国肝病学会对急性肝衰竭的定义是:原先不存在肝硬化的患者在病程26周内出现凝血异常(通常凝血酶原国际标准化比率＞1.5)和不同程度的意识改变(肝性脑病)［2］。重型肝炎是病毒性肝炎的一种临床分型，肝衰竭与重型肝炎的诊断标准基本相同［3］。在我国，85%的肝衰竭/重型肝炎由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引起［4］。我国 2006 年《肝衰竭诊疗指南》和美国2005年《急性肝衰竭处理意见》及亚太肝病协会2009年《慢加急性肝衰竭共识》均推荐应用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗［5］。

1 HBV 相关性肝衰竭/重型肝炎的发病机制及抗病毒治疗的理论基础

HBV相关性肝衰竭/重型肝炎的发病机制十分复杂，至今未能完全阐明。目前认为主要是由于宿主免疫系统对HBV感染的过度应答(免疫亢进)［6］所引起。肝组织在HBV相关性肝衰竭/重型肝炎发生过程中依次经受免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症三重致死性打击。其具体步骤如下:①HBV的高度复制及其蛋白抗原在肝细胞表面的表达，诱发以细胞毒T淋巴细胞为主要效应细胞的细胞免疫反应，同时产生大量肿瘤坏死因子α，通过多种途径导致肝细胞坏死和凋亡，介导了局部炎症。②局部炎症导致微循环障碍，造成肝组织缺血缺氧及再灌注损伤。③诱发内毒素血症，通过炎性介质/细胞因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素10等)介导加速肝细胞死亡或凋亡［7］。虽然大多数情况下HBV不直接损伤肝细胞，感染HBV后发生肝组织损害的决定因素是HBV抗原诱发的继发性免疫损伤，但HBV作为HBV相关性肝衰竭/重型肝炎的病原体，在该病的发病过程中起着始动或主导作用。也就是说，没有HBV，就没有HBV相关性肝衰竭/重型肝炎的发生。因此，对HBV相关性肝衰竭/重型肝炎患者给予抗病毒治疗有理论基础，通过抗病毒治疗抑制HBV复制，降低HBV载量，缓解过强的继发性免疫损伤，从而改善肝功能，降低病死率。

2 抗病毒治疗的相关药物

目前疗效确切的用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物可分为两大类:①干扰素，包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素;②核苷(酸)类似物，已经应用于临床的有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定，还处于临床前期试验的有替诺福韦和恩曲他滨。干扰素通过多个环节激活增强宿主抗病毒免疫作用，有一定的不良反应，一般不用于肝衰竭/重型肝炎的治疗［8］。

3 HBV相关性肝衰竭/重型肝炎的抗病毒治疗

3.1 拉米夫定 拉米夫定是第一个(1998年12月上市)正式进入临床治疗慢性乙型肝炎的口服核苷(酸)类药物，拉米夫定全称2'，3'-双脱氧三硫代胞嘧啶核苷［9］。它的作用机制在于作为核苷(酸)类似物，与天然胞嘧啶核苷起竞争抑制作用，从而抑制HBV多聚酶反转录活性，使病毒反转录过程中止。但拉米夫定仅能阻断HBV DNA的反转录过程，而对HBV基因模板——共价闭合环状DNA(cccDNA)毫无影响，这是核苷(酸)类似物只能抑制而不能清除HBV的基本原因。

一项Meta分析纳入文献13篇［10］，其中常规内科治疗共计病例682例，常规内科治疗加用拉米夫定(100 mg/d)抗病毒治疗共计病例650例显示，对于HBV相关性肝衰竭/重型肝炎患者，在常规内科治疗的基础上加用拉米夫定可以降低病死率，降低血清总胆红素水平，同时提高凝血酶原活动度。但大多数纳入文献质量低，不是真正的随机对照试验，证据级别不高。Wang等［11］回顾性分析(病例对照研究)1036例HBV相关性肝衰竭/重型肝炎患者，给予拉米夫定抗病毒治疗90 d后开始显效，常规内科治疗组与常规内科治疗加拉米夫定治疗组好转率的比较结果为58.8%(291/495)和 71.9%(389/541)。而且进一步分析提示使用拉米夫定抗病毒治疗越早，预后越好。拉米夫定的主要缺陷是引起HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸变异导致耐药，有可能诱发肝衰竭/重型肝炎或使其加重［12］。但是也有学者认为［13］，即使早期应用拉米夫定，也不能改善HBV相关性肝衰竭/重型肝炎患者的生存预后。Tsubota等［14］研究也提示拉米夫定治疗并不能改善患者的预后，多因素分析表明，影响此类患者预后的独立因素是血清总胆红素和凝血酶原活动度水平，但拉米夫定治疗可以持续改善存活患者的肝功能，并阻止病情向肝硬化进展，因此具有远期效益。

3.2 阿德福韦酯 阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒DNA链延长而抑制HBV DNA多聚酶或反转录酶是其发挥作用的主要机制［15］。

由于临床上该药起效相对缓慢及可能的肾毒性，故不作为HBV相关性肝衰竭/重型肝炎抗病毒治疗的首选药物。对于酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸变异的患者，肝移植前使用拉米夫定联合阿德福韦酯抗病毒治疗能有效地防止移植后的病毒学反弹［16］。近年来有学者认为，鉴于拉米夫定的高耐药性，对于HBV相关性肝衰竭/重型肝炎患者，拉米夫定联合阿德福韦酯既能够协同抗病毒作用，又可以减少拉米夫定的耐药发生率，是值得尝试的抗病毒的治疗策略［17］。

3.3 恩替卡韦 恩替卡韦为鸟苷类似物，在体内转化为三磷酸盐活性成分，从三个环节(HBV聚合酶的启动、前基因组RNA反转录为负链DNA以及HBV DNA正链的合成)与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争性抑制HBV的复制［18］。美国食品药品监督管理局在2005年3月，中国国家食品药品监督管理局在2005年12月相继批准恩替卡韦用于治疗慢性乙型肝炎［19］。上市以来，多项临床研究表明恩替卡能强效、快速抑制HBV复制且耐药发生率低。

Jochum等［20］报道恩替卡韦治疗(恩替卡韦1 mg/d)血清HBV脱氧核糖核酸阳性急性肝衰竭患者6例，疗程3个月，无一例死亡，肝功能(丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、凝血酶原国际标准化比率)基本恢复正常，5例出现HBV表面抗体，仅1例未出现HBV表面抗体(该患者入院后18 d才给予恩替卡韦抗病毒)。杨洪敏等［21］治疗血清HBV脱氧核糖核酸阳性、慢性乙型重型肝炎早中期住院患者110例，随机分为对照组和观察组各55例，对照组常规内科综合治疗，观察组常规内科综合治疗加恩替卡韦0.5 mg/d，疗程 30 d，两组病死率分别为 27.2% 和52.7%;两组治疗后的肝功能(丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间)比较亦有显著性差异，表明恩替卡韦治疗HBV相关性肝衰竭/重型肝炎能降低病死率和改善肝功能。但Jun等［22］回顾性分析血清HBV脱氧核糖核酸阳性、慢性乙型重型肝炎住院患者129例，观察组55例，对照组74例，对照组内科综合治疗，观察组内科综合治疗加恩替卡韦0.5 mg/d，疗程3个月，病死率、肝功能(丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、总胆红素、凝血酶原国际标准化比率)及终末期肝脏病模型评分治疗后两组比较无显著性差异。

3.4 替比夫定 替比夫定是一种人工合成的天然脱氧胸腺嘧啶核苷对映体，可被细胞激酶磷酸化生成具有活性的三磷酸盐形式。替比夫定通过与天然底物脱氧胸腺嘧啶核苷竞争，掺入病毒DNA链中，导致DNA链延长终止，中断HBV的复制。替比夫定上市时间不长(美国2006年10月，中国2007年2月)，目前未发现致突变、致畸及致癌毒性，安全性和耐受性好，主要不良反应是肌酸肌酶升高［23］。

一项双盲、Ⅲ期、随机对照试验研究表明，替比夫定治疗慢性乙型肝炎患者52周，血清HBV脱氧核糖核酸转阴率、乙型肝炎病毒e抗原转阴率及转氨酶复常率均优于拉米夫定［24］。邱绍群等［25］随机将60例慢性乙型重型肝炎患者分为两组，对照组30例内科常规综合治疗，治疗组30例内科常规综合治疗基础上加用替比夫定600 mg/d，疗程4周，治疗组与对照组在总胆红素降低及凝血酶原活动度升高的差异有统计学意义，提示替比夫定能显著改善重型肝炎患者的肝功能。

4 结语

目前HBV相关性肝衰竭/重型肝炎的治疗包括内科常规综合治疗、人工肝支持系统和肝移植，但总体疗效不理想。关于HBV相关性肝衰竭/重型肝炎抗病毒治疗的疗效和安全性，目前尚缺乏多中心、大样本、前瞻性的随机对照试验(Ⅰ级证据)加以验证。但从积极治疗的角度出发，借鉴目前慢性乙型重型肝炎抗病毒治疗所取得的成就，对病毒复制活跃的HBV相关性肝衰竭/重型肝炎给予抗病毒治疗仍是值得提倡和尝试的一种治疗措施。在选择核苷(酸)类似物抗病毒治疗时，应充分考虑药物的特点(起效速度、抑制病毒复制强度、耐药发生率、潜在不良反应等)，结合患者的具体情况和知情同意，并在专科医师全程观察指导下进行。

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