深静脉血栓形成与炎性因子相关性研究进展

梅晓亮综述，赵建宁审校

0 引言

骨科创伤后深静脉血栓形成(traumatic deep venous thrombosis，TDVT)是指继发于骨科创伤或手术的静脉血栓性疾病，其中，尤以下肢DVT在骨科临床较为常见。据美国胸科医师协会报道［1］，骨科大手术后深静脉血栓总发生率如下:人工髋关节置换术42%～57%，人工膝关节置换术41%～85%，髋部骨折手术46%～60%。尽管DVT发生率很高且易引起不良后果，但目前其详尽发生机制不清楚。近年来，炎症与静脉血栓形成的关系受到关注。本文就DVT与炎性因子的相关性的研究进展综述如下。

1 血栓形成的机制

血栓形成的发生机制一般认为与血管壁损伤、血流缓慢和高凝状态3个致病因素有关［2］:

1.1 血管壁因素血管内皮损伤后胶原暴露，促使血小板凝聚并释放抗凝因子，引发血管内凝血。或由受损的血管内皮细胞释放组织因子，通过外源性凝血活酶生成途径发生凝血。

1.2 血流因素血流速度变慢、淤滞是血栓形成的重要机制。骨折后的固定制动及长期卧床导致静脉受压，血流减慢。创伤后也易于出现血流紊乱形成涡流，血小板在涡流内滞留时间过长，均可促进血栓形成。

1.3 血液高凝状态骨折创伤及应激反应可引起广泛性组织缺血、缺氧及损伤，致使多种促凝物质进入血液，超过血液抗凝或组织清除能力，使血液处于高凝状态。

最新研究表明:动脉性血栓形成的主要发生机制为血管壁损伤、血小板激活和内源性凝血途径的启动，相关研究已达分子水平。目前对静脉血栓形成机制的研究仍停留在临床观察和流行病学水平。临床观察和流行病学调查后确定的危险因素对评估患者静脉血栓的发生率有一定帮助，但对形成新的、有效的预防和治疗静脉血栓措施意义不大，有必要对DVT发病机制进行深入细致的了解。

2 炎性因子

炎症是临床常见的病理过程，是机体对损伤因子的病理性防卫反应，也是最重要的保护性反应。现代病理学将炎症定义为具有血管系统的活组织对损伤因子发生的以防御为主的反应。因此，炎症是以损伤起始，痊愈告终的复杂病理过程［3］。炎症反应除直接损伤内皮细胞外，还可通过一系列化学因子即炎性介质(inflammatory mediator)介导对组织的损伤［4］。炎性介质来源于细胞或血浆，细胞因子和化学因子在炎症反应中起重要作用。Grassme等［5］提出在创伤早期，细胞释放炎性因子是机体对损伤的应激反应，是机体代偿机制的一部分。机体在损伤因素作用下激活单核-巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等形成细胞因子网络并相互作用，产生细胞因子的级联效应。根据其作用及产生时间分为2类［6］:①促炎症细胞因子或前炎症细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF、前列腺素(prosta glandin，PG)、环氧合酶(cycloxygenease，COX)等，主要引起组织损伤，刺激继发性炎性介质的释放。②抗炎症细胞因子或远期细胞因子，如IL-4、IL-10、IL-13、IL-1受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist，IL-Ira)等，可平衡前者的损伤效应，抑制其产生。

3 炎症与血栓的相关性

炎症和血栓形成均为临床常见的病理状态。在对静脉血栓形成机制研究的过程中，Ferraccioli等［7］指出，组织学观察血栓形成早期血管壁上有中性粒细胞渗出，随后出现单核细胞和淋巴细胞，血栓形成过程伴随急性炎症向慢性炎症转化的过程。深入研究发现炎症与血栓形成之间存在网络关系［8－9］。炎症促进高凝状态，而血栓形成中的产物也可引起炎症。一般公认TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10等炎性因子与血栓形成关系较为密切。

3.1 TNF-α作为一种重要的免疫介质和促炎症因子，TNF-α主要来源于单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞［10－11］。其半衰期很短，但其短暂出现可诱发机体代谢和血流动力学明显变化，促进炎性介质生成，启动炎症因子级联效应。TNF-α还可激活凝血及补体系统，促进黏附分子、前列腺素E(PGE)、血小板刺激因子(PAF)、糖皮质激素的释放和表达［12］。张春强等［13］用血管钳夹加固定制动的方法建立创伤性深静脉血栓形成的动物模型，探讨创伤后炎症反应与创伤性深静脉血栓形成之间的关系，发现TNF-α在创伤即刻明显升高，然后迅速下降，说明TNF-α为创伤后机体反应的主要上游因子，是机体应激反应最早产生的的炎症介质之一，但与创伤后深静脉血栓形成并无直接联系。

3.2 IL-1包括IL-1α、IL-lβ及其拮抗剂IL-lra，是一组由激素样肽类物质组成的单核因子，最主要由活化的单核-巨噬细胞产生，也可由上皮细胞、内皮细胞产生［14］。IL-1的主要生物学作用包括:①发热作用。IL-1是一种重要的发热因子，炎症患者所出现的热型与IL-1的生成动态极为一致。但是炎症与IL-1所引起的发热都可被COX抑制剂吲哚美辛抑制。因此，IL-1的发热作用是IL-1发出的信号经转换成PGE2后，再作用于中枢而引起的。②参与炎症反应。IL-1也是参与炎症反应最重要的细胞因子之一，其中IL-lβ在全身炎症反应中起核心作用［15］。IL-1能诱导出与TNF-α相似的生理和代谢改变，并与TNF-α具有相互协同作用［16］。③白细胞游出作用。白细胞从静脉内向组织游出，首先必须向血管内皮细胞粘附，IL-1即是引起此现象的重要因子。IL-1作用于内皮细胞，诱导细胞表面合成内皮细胞黏附分子(edothelial adhesion molecule，ELAM)。ELAM可与白细胞表面的CD11/CD18糖蛋白分子发生黏附，还可诱导内皮细胞前促凝剂(porocgaulnat)活性上升。大量的IL-1释放使活化的中性粒细胞聚集在血管壁上，刺激细胞的前凝血活性，产生多种类似于毒血症的血液和代谢异常现象，促进微血栓的形成［17］。IL-1还参与免疫应答，具有一定的细胞修复作用。

3.3 IL-6IL-6是细胞因子网络中一种重要的炎症细胞因子，可由多种细胞产生，又可作用于不同类型的细胞，具有广泛的生物学功能。其来源十分广泛，除正常的T、B淋巴细胞、单核细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等外，肿瘤细胞也可以合成和分泌IL-6［18－19］。在创伤和修复过程中，IL-6不仅激活中性粒细胞，还可延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬，加剧创伤后炎性介质的产生，促进创伤后全身炎症反应综合征的发生。另一方面，IL-6也能通过促进sTNFR和IL-1R2的释放，减弱TNF-α和IL-1作用，起抗炎作用。作为极重要的前炎症介质，在创伤后很快释放入血循环，可作为创伤严重程度的指标，有助于较早地了解全身炎症状况。其变化趋势与创伤性深静脉血栓形成、演化的过程一致，可能作为创伤后深静脉血栓预测或预后判断的监测指标之一［20］。

3.4 IL-10主要由Th2细胞产生，Th0细胞、单核巨噬细胞也可产生。其主要功能是抑制多种促炎症细胞因子的产生，抑制Th1细胞的应答，还可间接抑制NK细胞活性等，是抗炎症反应中最重要的因子之一［21］。一般认为严重创伤时IL-10合成与释放水平显著增加，与创伤后免疫功能麻痹具有非常密切的关系。近年来，对创伤时Th1/Th2亚群比例改变机制的研究中发现，IL-10可使Th1亚群的增殖分化能力减弱，同时可显著促进Th2细胞的大量增殖，并促进Th2细胞自分泌大量IL-10，再对Th1细胞增殖和活化产生进一步的抑制作用［22］。创伤即刻及早期，Th1亚群细胞因子如IL-1、IL-6等表达占据主导地位，而Th2亚群的细胞因子如IL-10的表达很低，不足以对抗Th1亚群细胞因子的作用，表现组织损伤加重和创伤性深静脉血栓形成。因此，IL-10在创伤后炎症反应过程中主要发挥抗炎症的作用，伴随促炎症细胞因子出现，并在炎症反应中表达增强，IL-10与Th1细胞因子之间的平衡决定创伤后深静脉血栓形成的预后。

4 结语

目前认为炎症与TDVT的形成和发展过程密切相关。而促炎症因子如IL-1β、IL-6等可能在促进TDVT的发生并维持血栓持续存在过程中起作用，而抗炎症因子如IL-10、IL-2等能拮抗创伤后过度的炎症反应。二者之间的失衡可能是TDVT发生的重要原因之一。早期发现深静脉血栓的形成趋势，加以控制，对其治疗和预后具有一定的意义。因此，明确何种炎症因子或相关介质可作为检测早期微血栓形成的标志物，值得进一步研究。

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