他汀类药物预防对比剂肾病的研究进展

范金英 李世英

1 山东省烟台市烟台山医院心内科 264001； 2 北京安贞医院心内科

介入治疗中对比剂对肾脏的影响导致的对比剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN）是个重要的临床问题。CIN的诊断标准尚不统一，多是在排除其他导致肾功能恶化原因后，应用含碘对比剂2～3d内SCr水平较基线水平升高≥25%或0.5 mg／dl（44.2mmol／L）［1］。Nash等报道 CIN 是院内获得性肾功能衰竭的第3位原因［2］，一旦发生该病将延长住院时间，增加致残率和死亡率。

防止对比剂肾病的方法很多，水化治疗是目前唯一得到公认的策略，还包括N乙酰半胱氨酸、碳酸氢钠、氨茶碱和他汀类药物等。其中他汀类药物作为β－羟－β－甲基戊二酰辅酶 A（HMG－CoA）还原酶选择性抑制剂，独立于有效的控制胆固醇水平之外，还抑制炎症反应、改善内皮功能，改善冠心病患者和冠状动脉介入治疗患者的预后。

1 对比剂肾病的发病机理

尽管CIN的病理发生机制还不完全明了，缺血、炎症和氧化应激是可能涉及的机制。对比剂负荷后，肾血管有一个短暂的舒张，之后肾血管强烈而持续地收缩，肾血流减少。血管紧张素、血管加压素和内皮素似乎都参与了这个过程［3］。再是对比剂对肾小管上皮细胞的直接损害，氧自由基、促炎细胞因子、补体激活介导，进一步导致胞浆空泡形成、坏死、间质性炎症，以及蛋白沉淀物导致的肾小管堵塞。

2 他汀类药物预防对比剂肾病的可能机制

2.1 他汀类药物抑制炎症反应，保护内皮功能 他汀药物的降脂作用往往需要数日才能发挥作用，但数小时即可抑制炎症反应［4］，24h内即可显著改善内皮功能，减少对比剂肾病的发生危险。有研究显示，阿托伐他汀对高敏C反应蛋白的抑制独立于血脂的变化之外，并且与剂量相关，大剂量的阿托伐他汀通过抑制核因子B（促炎介质的转录调节因子），进一步的显著减少高敏C反应蛋白，从而抑制C反应蛋白介导的趋化因子的分泌、细胞黏附分子的上调和趋化而发挥抗炎作用［5］，减少活化氧自由基的产生，保护预防补体介导的损伤，增加NO的生物合成，从而改善内皮功能，减少对比剂肾病的发生。另一方面ACS患者血液中富含活化CD4T淋巴细胞，可以诱导内皮损害，导致斑块不稳定。早期他汀治疗可以抑制动脉粥样硬化斑块内T淋巴细胞诱导的内皮细胞凋亡和损害，以此预防心血管事件。

2.2 他汀类药物对肾脏血流动力学的调整 对比剂负荷后，肾血管强烈而持续地收缩，存在缺血再灌注损伤的问题。他汀类药物诱导血管紧张素受体的下调，减少内皮素的合成，促进NO的合成和释放，降低对比剂负荷后血管持续收缩的程度，减轻肾缺血。最近Liuni等的人类在体研究发现瑞舒伐他汀通过上调环氧化酶2途径改善缺血后再灌注血管内皮细胞的功能。高浓度的阿托伐他汀可以抑制有血管内皮生长因子介导的人类脐静脉内皮细胞的增殖，而低浓度不影响其增殖。它能防止缺氧所导致的一氧化氮合酶表达的减少，并且在局部缺血后，使肾小管水平有特殊的组织保护作用和改善肾脏血流动力学的作用。

3 他汀类药物临床循证医学证据

一项多中心注册研究［6］对29 409例接受冠状动脉介入治疗的冠心病患者进行分析，显示术前接受他汀治疗的患者发生CIN的概率较低（4.37%VS 5.93%；P＜0.000 1），并且PCI术后需要透析的肾病患者较少（0.32VS 0.49；P＝0.03）。多元分析显示应用他汀与CIN降低相关（OR：0.87；95%CI：0.77～0.99；P＝0.03）。他汀类药物对预防对比剂肾病呈剂量依赖。Xinwei等［5］进行的随机对照开放研究，将急性冠状动脉综合征患者随机分组，冠状动脉介入之前分别口服新伐他汀80mg或20mg，大剂量对肾脏保护更明显，不仅减轻急性肾损伤，而且利于血肌酐水平的快速恢复。

Patti等［7］随机录入434例PCI患者，根据术前他汀的用药情况将患者分层（260例患者既往曾经接受他汀治疗，174例患者既往未用过他汀），随访最长4年。他汀治疗患者CIN发生率较低（分别是3%VS 27%，P＜ 0.000 1），对应风险降低90%（OR，0.10；95%CI，0.02～0.18；P＝0.000 1），介入治疗术后肌酐清除率较好［（80±25）ml／min VS（65±19）ml／min；P＜0.000 1］，基础肌酐清除率低于40ml／min没有这个优势（CIN的OR是0.42；95%CI：0.1～2.8；P＝0.37）。多元回归分析［8］显示女性、糖尿病、既往心肌梗死、基础血水平升高、基础肌酐清除率降低和对比剂剂量与CIN风险增加的独立的相关因素。在这项4年的长期随访中，介入治疗术前接受他汀治疗的患者与不接受他汀治疗的患者相比发生心血管事件（心源性死亡、心肌梗死、反复冠脉血管重建）降低，接受他汀治疗并且无CIN的患者4年无事件生存最好（95%，P≤0.015 VS other groups），没有接受他汀并且发生了CIN的患者最差（53%，P≤0.018VS other groups）。接受他汀治疗并且发生CIN患者的生存与没有接受他汀治疗也没有发生CIN患者相似，证明他汀对CIN预防转化为预后的改善。

Pattii等的研究显示他汀治疗患者CIN发生率较低（分别是3%VS 27%，P＜0.000 1），对应风险降低90%，但亚组分析显示他汀对肌酐清除率＜40ml／min的患者没有明显的保护作用。冠状动脉造影介入治疗术前负荷剂量阿托伐他汀不能减少慢性肾功能不全患者对比剂肾病的发生，可能与进展期肾功能不全不可逆的机制有关。另外应用负荷量之前他汀药物负荷的总剂量和持续时间也是影响因素之一。Xinwei等［9］辛伐他汀80mg组患者术前总量至少达400mg，至少维持5d，而Jo等［8］的研究围术期辛伐他汀总量160mg，术前应用最多1d，40mg，1次／12h口服，这2项研究同样应用辛伐他汀，但总用量及术前维持时间存在差异，这是否对研究结果差异构成影响还不清楚。

4 结论和展望

他汀类药物有预防减低对比剂肾病的发生，但对于慢性肾功能不全患者没有显示明显的优势。并且不同他汀药物及不同的负荷剂量和持续时间对研究结果的影响还需要阐明。

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