血糖控制对2型糖尿病慢性并发症的影响

牛 鹏(综述)，王爱民(审校)

(南京军区福州总医院内分泌科，福州350025)

据最新的调查显示，我国糖尿病前期和糖尿病患病率分别为 15.5%和 9.7%［1］，使糖尿病预防和治疗成为严重的公共卫生问题。糖尿病是一种慢性终身性疾病，随着病程的延长，患者会出现不同程度的并发症。2000年我国住院糖尿病患者慢性并发症总患病率达73.2%［2］。糖尿病并发症不仅是患者致残、致死的主要原因，也给社会和家庭带来巨大的经济负担。据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)预计，2010年全球糖尿病卫生保健支出将占总卫生保健费用的12%［3］。血糖控制达标是防治糖尿病并发症的关键，多项大型循证医学研究证明严格血糖控制可降低糖尿病相关并发症风险，且早期严格控制血糖，患者的预后将更好［4］。但是我国糖尿病患者的血糖控制情况不尽人意，糖尿病患者中糖化血红蛋白(glycated haemoglobin，HbA1c)达标(＜6.5%)仅有 25.9%，远低于血压(43.9%)和三酰甘油(41.4%)［5］。IDF 在1995 年提出糖尿病五驾马车的综合治疗原则，其中血糖监测是辨路之马，良好的血糖控制需要进行规范的血糖监测，以了解血糖的动态波动，更好地发挥饮食、运动和药物治疗效果。《中国2型糖尿病防治指南》明确提出患者血糖监测频次的要求，血糖监测应包括空腹血糖、餐前血糖、餐后血糖和夜间血糖，血糖监测的频次随病情轻重增减，同时还建议糖尿病患者2～3个月监测1次HbA1c。

1 空腹血糖

空腹血糖与糖尿病并发症密切联系。研究发现空腹血糖标准差是视网膜病变发生发展显著的独立的危险因素，且这种作用独立于HbA1c［6］。苏海燕等［7］发现校正了年龄、性别等因素之后，空腹血糖与冠状动脉病变支数、冠状动脉病变总积分独立相关，冠状动脉病变支数随着空腹血糖升高而增加，即使在糖尿病前期也存在这种关系。同时空腹血糖可反映夜间血糖情况，NiskanenL等［8］发现空腹血糖变异系数与夜间低血糖发生频率相关，减少空腹血糖波动有助于整体血糖控制。在正常空腹血糖水平之下，随着空腹血糖增高，冠心病或心肌梗死等大血管病变的发生率也显著提高。另有研究证实，空腹血糖受损是心血管死亡的独立危险因素，与正常血糖人群相比，空腹血糖受损的死亡风险增加了60%［9］。单纯的空腹血糖升高已经证实增加糖尿病并发症的风险，2003年美国糖尿病协会(ADA)将空腹血糖受损的诊断下限下调至5.6 mmol/L，扩大糖尿病前期人群范围，有助于发现糖尿病高危人群并进行早期干预，预防或延缓糖尿病并发症发生发展。糖尿病控制与并发症试验(DCCT)后续实验发现尽早强化干预有助于降低长期大血管或并发症发生率，这种代谢记忆现象的存在更提示人们应尽早地对糖尿病或糖尿病前期进行干预使血糖达标。

2 餐后血糖

餐后高血糖对糖尿病并发症及病死率也有较强的预测作用。檀香山研究显示负荷后2 h血糖是心血管疾病预测因子［10］。欧洲糖尿病流行病学及诊断研究标准(DECODE)研究比较空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c升高对各种死亡原因的相对危险度，发现这三项都可使死亡危险增加，但只有餐后2 h血糖与各种原因死亡均相关，且校正餐后血糖后，空腹血糖和总病死率之间没有相关性［11］。多项研究发现餐后血糖能更好地预测心血管疾病的风险，一项在德国开展的研究发现负荷后高血糖峰值与颈动脉内膜中层厚度正相关，其增加颈动脉内膜增厚50%的风险［12］。这提示负荷后高血糖加速动脉粥样硬化发展。预防胰岛素非依赖型糖尿病的安慰剂对照前瞻性试验(STOP-NIDDM)也证实，降低餐后高血糖可减少糖尿病甚至糖耐量异常人群中新发心血管事件的概率［13］。同时控制餐后血糖能减少视网膜病变和糖尿病肾病等微血管并发症的发生发展，且餐后血糖在糖尿病慢性并发症中的作用优于空腹血糖［14-16］。餐后血糖波动是一日血糖波动的主要原因，降低糖耐量受损人群的餐后血糖，可使糖尿病的发病率降低36%，心血管事件风险降低49%［17］。IDF也明确餐后血糖对大血管并发症的影响，提出餐后血糖治疗指南并建议餐后血糖控制在7.8 mmol/L范围内［18］。随着年龄的增长，无症状性糖尿病发病率增加，主要表现为餐后血糖升高，并且低体质量者往往仅表现为餐后血糖升高。相对欧美国家，我国糖尿病患者体质量指数不高，加之我国饮食习惯容易引起餐后高血糖，因此更要重视餐后血糖监测。为避免低血糖，老年糖尿病患者血糖控制无需过于严格，＜10 mmol/L即可。

3 夜间血糖

夜间血糖监测是糖尿病患者血糖监测的重点，主要是发现低血糖反应。低血糖是糖尿病患者最常见的急性并发症，夜间低血糖无进食干预，危险性更高。动态血糖监测显示，患者全天的低血糖发生率达46.6%，其中73.7%发生在夜间［19］。严重低血糖可引起昏迷，甚至死亡。因此要重视夜间血糖监测，尤其是老年糖尿病患者。老年糖尿病患者自身血糖调节功能较差且因伴有多种疾病，对低血糖反应较迟钝，易进入昏迷状态。严重低血糖事件可增加老年2型糖尿病患者痴呆的风险［20］。夜间低血糖常见的原因是苏木杰反应。苏木杰反应是低血糖后反跳性(交感神经亢进性)高血糖现象，表现为夜间低血糖同时伴空腹血糖升高。患者睡前降糖药物剂量过大或服用过早可导致夜间3时血糖降低，此时机体保护性促使体内升血糖激素例如胰升血糖素、生长激素、肾上腺皮质激素等分泌增加升高血糖，由于激素的影响，患者清晨血糖升高。苏木杰反应中的低血糖原因可能为夜间进食较少、晚餐后运动量过大没有补充食物或是药物剂量过大，包括胰岛素或是口服药。由于指南对血糖控制有更高标准，建议HbA1c＞7%的糖尿病患者使用胰岛素治疗和经济条件提高，糖尿病患者中胰岛素使用逐渐普遍，但胰岛素使用增加了低血糖发生率，为引起医务人员的重视，由大剂量胰岛素引起的低血糖被单独列出，医生要注意根据患者情况调整药物剂量。苏木杰反应要与黎明现象区分。黎明现象是夜间凌晨3时至9时，在不存在夜间低血糖时血糖升高(＞7 mmol/L)的一种现象。黎明现象血糖升高原因在于，凌晨3时至9时人体胰岛素拮抗激素例如生长激素、糖皮质激素等分泌增多，诱导肝糖原输出增多升高血糖。正常人体通过增加胰岛素分泌维持血糖于正常水平。糖尿病患者由于胰岛素的绝对和(或)相对不足及胰岛素抵抗不能调节此时高血糖导致清晨高血糖，但是无夜间低血糖的发生。同为清晨高血糖，两者机制不同其处理也不相同，黎明现象需要增加睡前药物的剂量或推迟晚间用药时间，苏木杰反应则要减少用药，避免低血糖发生。为预防夜间低血糖，睡前 糖要维持在5.6～7.8 mmol/L，如果＜5.6 mmol/L或 ＞8.9 mmol/L，应增加措施，调整血糖水平。

4 糖化血红蛋白

英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及DCCT已明确HbA1c对糖尿病慢性并发症的预测作用，将其作为糖尿病控制金标准。一般建议其控制在6.5%～7%的范围。DCCT及UKPDS长期随访研究表明，将HbA1c控制在7%及以下，可降低患者微血管并发症风险。DCCT和UKPDS等临床试验亚群分析及百普乐和达美康缓释片对糖尿病和心血管疾病影响的对照评估试验(ADVANCE)提示，HbA1c越接近正常，微血管并发症越低，因此在不增加低血糖的基础上可将HbA1c控制在比7%更低范围，而在控制糖尿病心血管危险行动试验中强化组(HbA1c＜6.0%)出现严重低血糖事件。依据这些临床试验结果，ADA建议糖尿病患者 HbA1c＜7.0%，IDF建议HbA1c控制目标为＜6.5%，我国HbA1c控制标准与IDF相同。ADA 2010年糖尿病诊疗指南中明确将HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断的标准之一［21］，更强调了HbA1c在糖尿病诊治中的重要地位。

HbA1c控制与微血管并发症的关系已明确，但是与大血管并发症的关系还有争议。ADVANCE和退伍军人糖尿病研究均显示强化治疗对大血管事件或是总体病死率无显著效果。但是一项关于这些实验的荟萃分析表明，HbA1c下降1%，可降低15%心肌梗死和11%～15%心血管疾病的危险，且没有显著升高致死性心肌梗死和总病死率［22］。Gerstein等［23］评价HbA1c与有慢性心衰糖尿病或非糖尿病患者心血管疾病的关系，发现HbA1c＞8.6% 时，患者心血管死亡、心力衰竭住院及全因死亡是HbA1c＜5.8%的3倍。Eeg-Olofsson等［24］回顾性分析也发现基线平均HbA1c 6.5%组糖尿病患者比7.5%组冠心病和心血管疾病的风险分别降低20%和16%，且与患者病程、心血管病史无关。HbA1c与2型糖尿病病死率之间呈U型关系，与中等程度糖化值(7.5%)相比，低(6.4%)和高(10.5%)糖化值增加患者全因死亡和心血管危险［25］。因此，为预防糖尿病微血管或大血管并发症的发生发展，良好的血糖控制十分重要，应按照指南的推荐标准将其控制在6.5%～7%之间。

HbA1c反应患者平均血糖控制水平，DCCT研究显示HbA1c每升高1%，平均血糖上升1.95 mmol/L。平均血糖 =28.7 ×HbA1c 值 －46.7［26］。但是HbA1c 不能反映血糖的波动性，研究发现HbA1c相近的患者，血糖波动较大者发生慢性并发症的风险更大。餐后血糖和空腹血糖的控制对HbA1c达标十分关键，研究发现当 HbA1c在7.3%～8.4% 时，两者的贡献各占50%，随着HbA1c升高，空腹血糖对其贡献率越大，例如当HbA1c＜6.2%时，餐后血糖对其贡献率高达80%，但是当HbA1c＞9.0%其贡献率只有40%，要将HbA1c控制在7%范围，仅控制空腹血糖是不够的，同时，当空腹血糖达标(＜5.6 mmol/L)时仅64%的患者HbA1c＜7%;而餐后血糖达标者这一比例高达94%［27］。因此，控制 HbA1c达标、餐后血糖控制是关键。

5 小结

血糖控制是预防和延缓糖尿病并发症发生发展的关键，空腹、餐后、夜间血糖和HbA1c与糖尿病患者整体血糖控制密切相关，应重视糖尿病患者各点血糖监测。其中餐后高血糖是糖尿病大血管并发症的主要独立危险因素，且餐后血糖对HbA1c控制达标作用显著，在临床中许多老年患者仅表现为餐后高血糖，因此要加强餐后血糖控制。随着HbA1c水平增高，空腹血糖对其贡献越大，对血糖控制较差者，空腹血糖更要重视。鉴于不同血糖在糖尿病发展中作用，糖尿病患者若要控制良好血糖必须要兼顾空腹血糖和餐后血糖控制。同时每周还要进行最少1次的夜间3时血糖监测，观察夜间血糖控制情况，避免无症状型低血糖发生。

近年来大量循证医学的研究证实，糖尿病的预后和慢性并发症的发生、发展与血糖波动性也密切相关。波动性高血糖较持续高血糖更易引起糖尿病并发症的发生发展，因此在监测空腹、餐后、夜间血糖及HbA1c的同时还要重视观察糖尿病患者的血糖波动。波动性高血糖可通过影响单核细胞对内皮细胞黏附，刺激骨桥蛋白的表达和合成等促进动脉粥样硬化的发展;同时还可引起细胞内质网压力过大而引起胰岛损伤，β 细胞功能衰竭［28，29］。波动性高血糖对机体的损伤作用独立于其接受总血糖浓度，即使在正常人群中血糖波动也会损伤其内皮细胞［30］。随着技术发展，动态血糖监测系统逐渐在临床中广泛应用，成为传统监测方法的补充。动态血糖仪可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，发现隐匿的低血糖事件以及血糖波动趋势，更好地反映患者的血糖控制情况。无论是指血糖还是动态血糖监测，在实践中监测血糖并将其结果合理运用于指导患者饮食运动或是调整药物，都有利于糖尿病血糖和并发症的控制。

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