IgA肾病的治疗进展

张志坤（综述），梁兰青，列才华（审校）

（1．新疆医科大学，乌鲁木齐 830054;2．中国人民解放军兰州军区乌鲁木齐总医院肾脏病科，乌鲁木齐 830000）

IgA肾病是经肾脏免疫病理检查以肾小球系膜区IgA免疫复合物沉积为主的一类肾小球肾炎，发病高峰在 20～ 40 岁［1，2］。2009年国际IgA肾病组织对265例原发性IgA肾病的患者经过5年以上的随访发现［3］，系膜细胞增生程度、内皮细胞是否增生、是否存在节段性硬化或粘连及肾小管萎缩或肾间质纤维化评分是影响肾脏预后的独立危险因素。目前IgA肾病分型多种多样，且仍没有统一的治疗标准。现主要依据国内张馨等［4］提出的IgA肾病的临床分型标准（包括孤立镜下血尿型伴或不伴小量蛋白尿、反复肉眼血尿型、尿检异常型、新月体型、大量蛋白尿型/肾病综合征型、高血压型和终末期肾衰型）对具体相关治疗措施的研究归纳如下。

1 孤立镜下血尿型伴或不伴小量蛋白尿

孤立镜下血尿和（或）微量蛋白尿且血压正常、肾功能正常的患者，多认为不需治疗，只需要定期复查［5］。一旦出现高血压、蛋白尿，则需要转入相应的其他类型进行治疗。Assadi［6］认为对于起病初期尿蛋白＜1 g/24 h的患者，需要判断其是否存在其他危险因素，若蛋白尿持续存在则提示疾病活动，需进一步采取干预措施。目前我国多采用的方案为:蛋白尿＜1 g/24 h、肾功正常时，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）可作为IgA肾病的首选治疗;当ACEI不能控制蛋白尿或出现肾功能进展时，考虑加用激素或细胞毒药物。此外，大量循证医学证实，抗凝治疗在对此型患者治疗有比较好的效果。对于血尿伴有尿蛋白0．5～1．0 g/d的患者，抗血小板聚集、抗凝促纤溶治疗，有利于患者完全缓解［7］。

2 反复发作肉眼血尿型

这种发作有自限性，肉眼血尿往往在黏膜感染后诱发，提示黏膜对感染的异常免疫反应有关。作为全身IgA免疫系统的一个重要组成部分的扁桃体可能在这种异常免疫反应中起到激活作用。新近有研究显示［8］，扁桃体是异常IgA1产生的主要部位之一，很多IgA肾病患者都伴有慢性扁桃体炎，尤其是表现为肉眼血尿反复发作的患者。慢性扁桃体炎被认为可能是IgA肾病发生的诱因之一［9］。切除扁桃体可以减少这种异常的IgA1的产生，是至今仍在应用的治疗IgA肾病比较有效的方法。所以，此型患者应考虑扁桃体摘除［10］，这样可能在短期内减少肉眼血尿的发生，甚至可以长期保护肾功能。手术时机:扁桃体炎症已经得到控制，肾炎已基本稳定，尿常规检查尿蛋白（±），每高倍视野尿红细胞计数＜10个。术前应使用大剂量青霉素2周以防止因细菌活跃导致肾炎复发。肾小球弥漫性损害，严重肾功能低下者不宜接受扁桃体切除术。2004年，Xie等［11］对118例IgA肾病进行回顾性研究，将患者分为两组，其中48例接受扁桃体摘除术，70例未接受扁桃体切除，发现扁桃体切除组肾脏存活率明显高于对照组（89．6%vs 63．7%）。2007 年，Chen 等［12］对112例反复发作性肉眼血尿，血清肌酐＜176．8 μmol/L，蛋白尿 ＜ 2．0 g/24 h，肾活检确诊IgA肾病患者进行扁桃体摘除的对照研究，两组在随访期间均接受激素（甲泼尼龙和泼尼松），免疫抑制剂雷公藤+环磷酰胺和抗高血压（利尿剂、钙离子通道拮抗剂、ACEI及其他）药物治疗。经过130个月的随访发现，切除扁桃体组患者46．3%临床症状缓解，对照组仅27．6%达到临床缓解。可见扁桃体摘除对此类型IgA肾病患者的治疗中有重要意义，能够迅速改善尿检异常。

3 无症状尿检异常型

尿检异常型IgA肾病主要表现为镜下血尿和中、少量蛋白尿。此型治疗原则是抑制系膜病变，包括系膜细胞增生及基质增多、减少蛋白尿、血尿及延缓肾组织纤维化。对于病理类型轻到中度的IgA肾病患者，ACEI和ARB都作为基础治疗。大量研究证实，ACEI和（或）ARB能有效减少IgA肾病的蛋白尿。对合并高血压患者，若尿蛋白 ＞1．0 g/24 h，目标血压应控制在125/75mMHg，若尿蛋白＜1．0 g/24 h，目标血压应控制在130/80 mMHg［13］。2007 年，Coppo等［14］报道了一项多中心、随机双盲对照研究，观察 ACEI对尿蛋白 1．0～3．4 g/（d·1．73 m2）IgA 肾病的疗效。经过平均38个月的随访，ACEI组尿蛋白部分缓解（＜0．5 g/d）和完全缓解比例均显著高于对照组（40．6%vs8．8%，12．1%vs0%），表明 ACEI和（或）ARB对尿检异常型IgA肾病有确切疗效。有研究发现，在进行肾素血管紧张素系统阻滞剂的同时进行联合免疫抑制剂治疗能取得更好的效果，例如以蛋白尿为主要表现的患者，口服泼尼松可以使尿蛋白降低至1 g/d以下，并且5年肾脏生存率显著升高［15］。进一步观察激素对远期预后的影响发现，口服泼尼松维持治疗患者10年的肾脏存活率显著高于对照组（97%vs 53%）。近年来，雷公藤多苷对肾病治疗的作用也得到肯定。雷公藤多苷是从雷公藤中分离出的有效成分，作用类似皮质激素，能抑制系膜细胞增生以及抗氧化，起到减少尿蛋白血尿的作用。2007年，张馨等［16］对原发性IgA肾病尿检异常型的90例患者进行雷公藤多苷+大黄素+ARB（治疗组60例）与大黄素+ARB治疗（对照组30例）的对照研究，治疗组给以雷公藤多苷片60 mg/d，分3次餐前口服;大黄素起始用量200 mg/d，分2次口服，空腹服用;ARB采用缬沙坦80 mg/d，晚8时顿服。对照组大黄素、ARB用药与治疗组相同。研究结果显示，治疗组在治疗3、6和12个月时完全缓解率分别为 25．9%、44．7% 和 3．5%;对照组分别为7．7%、8．4%和4．3%，治疗组疗效显著高于对照组。该研究显示三联疗法能有效减少IgA肾病尿检异常型患者的蛋白尿及镜下血尿，稳定肾功能。并且雷公藤较激素的不良反应小，对缓解肾组织慢性炎症变化是有益的。在此类肾病治疗的研究中，霉酚酸酯作为一种次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，特异性抑制T、B淋巴细胞增殖，可以减少肾损伤，在减少蛋白尿的治疗中也有一定作用。陈香美等［17］对诊断为IgA肾病Ⅳ～Ⅴ（Lee病理分级），蛋白尿＞2．0 g/d、血肌酐＜355μmol/L的患者进行口服霉酚酸酯（未联合激素）与激素治疗的对比研究，霉酚酸酯组初始剂量给予霉酚酸酯 1．0～1．5 g/d，治疗 6 个月后减量至 0．75～1．0 g/d，12 个月后可减至 0．5～0．75 g/d;对照组给予醋酸泼尼松片0．8 mg/（kg·d），规律减量。结果表明，治疗3个月时，霉酚酸酯组尿蛋白定量较治疗前明显减少［（1．9 ±1．6）g/24 h vs（3．2 ±1．7）g/24 h］，血浆清蛋白较治疗前明显升高［（41±6）g/L vs（37 ±7）g/L］。治疗 6、12、18 个月时，两组尿蛋白定量均较治疗前明显降低，血浆清蛋白均明显升高，但治疗12、18个月时，酚酸酯组尿蛋白定量明显低于对照组。治疗18个月时霉酚酸酯组完全缓解率（44．4%）及总有效率（88．9%）明显高于对照组（19．1%、61．9%）。霉酚酸酯组平均用药时间为（13．8±6．3）个月，肾小管、间质炎性细胞浸润均有不同程度的减轻。认为霉酚酸酯对IgA肾病Ⅳ～Ⅴ级伴中重度间质炎性细胞浸润，蛋白尿＞2．0 g/d的患者降低蛋白尿的幅度、作用的持久性等方面优于激素疗法，未见明显不良反应，耐受性好。但2009年Xu等［18］通过荟萃分析显示，与激素及安慰剂相比，霉酚酸酯在减少IgA肾病患者蛋白尿或者保护肾功能方面无统计学意义。所以，在有适应证时霉酚酸酯可能仍是有效的药物，对远期肾功能的影响值得临床进一步研究。2004年，陈香美等［17］通过研究发现，对Lee氏病理分级Ⅲ级以上、有明显细胞增殖和纤维蛋白沉积的中重度IgA肾病患者，ACEI联合尿激酶治疗对减少蛋白尿、延缓肾功能恶化的也有较好的效果［19］。

4 新月体型

在新月体型（新月体累及50%以上肾小球）IgA肾病治疗研究中Tumlin等［20］前瞻性观察了静脉注射氢化泼尼松冲击及后续环磷酰胺冲击+口服激素治疗细胞性新月体伴或不伴毛细血管内增生性病变的IgA肾病患者的疗效。随访6个月，平均尿蛋白从4．04 g/24 h 降至 1．35 g/24 h，重复肾活检示细胞性新月体和毛细血管内增生明显减轻。2007年，鲍浩等［21］对经肾活检诊断为新月体型IgA肾病37例患者，进行霉酚酸酯与环磷酰胺治疗效果观察。随机将患者分为霉酚酸酯、环磷酰胺组，两组患者均采用静脉甲基泼尼松龙冲击治疗后口服泼尼松起始剂量0．8 mg/（kg·d）治疗。结果示霉酚酸酯组12个月完全缓解和总缓解率均显著高于环磷酰胺组（66．7%vs 25．0%，94．4%vs 64．4%）;霉酚酸酯组12个月时尿蛋白水平显著低于环磷酰胺组［（0．52±0．47）g/d vs（1．03 ±0．70）g/d］，提示对此类型的IgA肾病强化免疫治疗是有效的。但有研究表明，IgA患者一旦肾小球滤过率丧失＞50%，血清肌酐＞250μmol/L时则没有什么有效治疗方法，免疫抑制剂治疗应根据个体实际慎重应用［22］。

5 大量蛋白尿型和肾病综合征型

文献报道，少部分IgA肾病表现为大量蛋白尿（蛋白尿＞3．5 g/L）或典型肾病综合征，无或仅有少量镜下血尿，可有高血压、肾功能不全和肾小管功能异常。轻者肾活检病理主要为足细胞病变，肾小球系膜病变较轻，轻者类似“微小病变”，重者可有节段硬化和球性硬化、伴肾小管间质病变。循证医学研究证实［15，23］，对于此类患者的治疗，肾功能轻到中度异常，肾小球滤过率下降＞40%，血肌酐＞133μmol/L，而＜250μmol/L的IgA肾病，糖皮质激素联合细胞毒药物治疗能保护进展性IgA肾病的肾功能、降低尿蛋白、改善病理损伤。激素的使用原则为早期、足量、长疗程、慢减量。同时使用肾素-血管紧张素系统抑制剂ACEI/ARB类药物减少尿蛋白，控制血压，延缓肾功能恶化。对于难治性肾病综合征，如激素抵抗和激素依赖的患者，霉酚酸酯有一定疗效。此外，针对原发性肾病综合征的临床观察性研究及小样本随机对照研究发现，他克莫司（FK-506）作为一种神经钙蛋白抑制剂，可抑制T细胞活化的某些因子的表达，可迅速改善患者的低蛋白血症，随后则可明显减少蛋白尿。其疗效和安全性还有待大宗病例的前瞻对照研究来进一步证实［24］。该型患者往往合并脂质代谢紊乱及高凝状态，他汀类药物可改善高脂血症并降低蛋白尿，并保护肾功能。

6 高血压型

高血压型IgA肾病的患者多以高血压起病，往往合并有蛋白尿、肾功能不全，病理上，肾小球硬化及小管间质慢性化病变是可进展至终末期肾病的高危类型。高血压合并中等剂量蛋白尿（1～3．5 g/L）的IgA肾病患者，在排除肾动脉狭窄和严重肾衰竭情况下，首选 ACEI和（或）ARB［25］，力求将血压降至 125/75 mMHg。ACEI和ARB可通过降低系统血压来延缓肾功能恶化，同时可降低蛋白尿。对于尿蛋白定量＞0．5 g/d和（或）高血压的患者应用ACEI类药为首选。单用ARB类药物对该型患者也可起到一定作用。香港的一项涉及109例IgA肾病，为期104周的多中心双盲随机对照研究表明，缬沙坦可明显减少蛋白尿，延缓肾功能恶化［26］。在应用 ACEI的同时联合使用ARB可以起到更有效的肾脏保护作用［27］。而在应用ACEI和（或）ARB的同时，联合噻嗪类利尿剂，可降低患者夜间血压，并减少尿蛋白滤过率，从而减少肾脏及心血管不良事件的发生［28］。

7 终末肾衰竭期型

此型患者多数肾脏已缩小、绝大多数肾小球已球性硬化、血肌酐＞442μmol/L的IgA肾病患者，治疗以保护肾功能、延缓肾功能恶化为主，虫草类药物可一定程度地延缓肾小球硬化，抗凝及鱼油治疗也可以起到保护肾功能作用，但由于缺乏高质量的原始资料及各方面研究结果并不一致，具体效果并不肯定，还应谨慎应用。治疗上需明确肾衰竭的病因，针对病因进行治疗，积极控制血压及其他导致肾功能进一步恶化的因素。此外，终末肾衰竭期的肾病患者往往合并心血管病变、免疫缺陷、贫血、体内矿物质代谢紊乱及神经系统的损害，应积极预防及对症治疗，必要时行肾替代治疗。

8 小结

目前对IgA肾病的治疗还没有统一标准，比较肯定的有ACEI/ARB及激素在相应分型中的应用。早期正确的诊断，采取合理的干预措施可以更好地保护肾功能，延缓IgA肾病进展。①孤立镜下血尿型伴或不伴少量蛋白尿多无需特殊治疗，定期随访，若蛋白尿持续存在，首选ACEI/ARB+抗血小板聚集药物治疗。②反复发作肉眼血尿型建议扁桃体切除。③无症状尿检异常/中等蛋白尿者主要采用 ACET/ARB基础上加用激素治疗。④新月体型主张激素联合细胞毒药物强化免疫抑制治疗。⑤大量蛋白尿型（蛋白尿＞3．5 g/L）者应积极结合病理，激素或联合细胞毒类药物治疗。⑥高血压者主要为控制血压，应用ACER/ARB药物治疗。⑦肾衰竭期以保护肾功能为主。

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