血栓形成的过程与机制研究进展

庞兴学（综述），王 显（审校）

（1．北京军区总医院心内科，北京 100700;2．山西医科大学，太原 030001;3．北京中医药大学东直门医院心内科，北京 100700）

1 血栓的分类

1．1 按血栓形成的组成成分 ①白色血栓:由血小板和白细胞组成;②红色血栓:由纤维蛋白和红细胞组成;③细胞栓:由血小板组成;④透明栓:由变性蛋白组成。

1．2 按血栓形成的部位①动脉血栓:白色血栓为头，红色血栓未尾;②静脉血栓:为红色血栓;③心房室血栓:红色血栓;④微血管血栓:细胞栓、透明栓［1，2］。

2 血栓形成的危险因素

2．1 血管因素 血管有内皮（内皮细胞和内皮下基膜）、中层（平滑肌细胞及其间质）和外层（成纤维细胞及其间质）。大量的研究证实，内皮细胞不仅形成光滑的血管内膜，而且使血液中的凝血因子与也与内皮下的促凝物质分离开来，而且还是一个分泌多种活性物质的器官。静止的内皮细胞具有抗血小板、抗凝特性，它分泌的前列腺素和一氧化氮（nitric oxide，NO）有抑制血小板聚集和扩张血管的作用，内皮细胞含有硫酸乙酰肝素，它和抗凝血酶结合可以中和凝血酶而具有抗凝作用;内皮细胞受损时，其表达组织因子，启动凝血过程，底膜内皮下基有与血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）结合位点，内皮下基膜的暴露可促使血小板黏附和聚集，激活的血小板为凝血提供了反应平台（血小板第三因子）。

2．2 血液理化性质的改变 正常血液中的血小板、凝血系统、抗凝系统、纤溶系统维持动态平衡，内皮细胞受损时其表达组织因子启动凝血并最终形成凝血酶，体内的抗凝系统有组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、抗凝血酶Ⅲ及蛋白C系统。血小板具有多种功能，其在动脉血栓形成中具有重要的作用，血小板激活后增强凝血过程。首先，它提供了磷脂（血小板第三因子），为激活的因子Ⅹ提供固相平台，有助于凝血酶的形成;其次，血小板通过释放纤溶酶原激活物抑制剂1，纤溶酶原激活物抑制剂1升高有利于血栓的形成和稳定;再次，血小板形成的因子4可以中和内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素使其失去抗凝活性。

2．3 血液流变学改变 血流速度在全身或局部减慢、在局部形成涡流均可促进血栓形成及凝血。动脉粥样硬化、感染、炎症、吸烟、高脂血症等均可导致血管壁损伤，引起血小板聚集及启动凝血与纤溶系统，一些遗传性和获得性易栓症、高脂血症、肿瘤、吸烟、肾病综合征等均会引起血液中凝血因子的成分和功能的改变，从而导致凝血及血栓形成［3，4］。

3 不同类型血管的血栓形成

3．1 动脉血栓形成 由于动脉血压高、流速快，快速流动的凝血因子难以相互作用，因而凝血酶也不易在局部蓄积达到有效浓度，因此动脉内的凝血过程依赖于斑块破裂部位牢固黏附的血小板所提供的磷脂表面作为反应平台，因此血小板在动脉血栓形成的过程中发挥着重要作用，在动脉粥样硬化斑块破裂时，血小板与暴露的胶原及vWF因子黏附，血小板在局部聚集形成白色血栓，同时，凝血因子被组织因子激活而诱发凝血瀑布反应，在反应初期，局部形成的凝血酶不断被血流冲走，不易在局部形成高浓度的凝血酶，故亦不易形成红色血栓，随着白色血栓的不断增大，局部血流减缓并在白色血栓远端形成湍流，在白色血栓的远心端形成高浓度凝血酶，其将可溶性纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白，纤维蛋白网络血细胞形成红色血栓，因此动脉血栓的头部为白色血栓，尾部为红色血栓。斑块破裂处形成的血栓可进入斑块裂隙和血管腔。目前应用血管内超声及血管镜所进行的研究显示，大部分动脉粥样斑块破裂所形成的腔内血栓为非闭塞性的，患者可能没有任何临床症状，血栓机化导致动脉粥样斑块的扩大。影响血栓大小的因素很多，既往认为斑块破裂口的大小是影响血栓大小的决定因素，但通过冠状血管镜观察发现，斑块破裂口的大小与是否形成较大的闭塞性血栓关系并不密切，血栓大小更多地取决于斑块破裂处释放促凝物质的多少，也就是说，斑块内的成分可能是决定血栓大小的重要因素，此外，纤溶系统的功能状态也是影响血栓大小的重要因素。

3．2 静脉血栓形成 静脉血流速度缓慢，凝血酶及其他凝血因子容易在局部聚集形成高浓度，并易于黏附，故静脉血栓主要由凝血酶降解纤维蛋白原生成纤维蛋白，纤维蛋白再网络血细胞构成混合血栓，先天性抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、恶性肿瘤、先天性心脏病、口服避孕药、肾病综合征和抗凝脂抗体综合征、长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张均是静脉血栓形成的因素。由于静脉血流速度慢，高凝和高黏的个体容易在静脉形成高浓度的凝血酶，进而促成由纤维蛋白网络血细胞形成红色血栓。

3．3 微血管血栓形成 可由于微血管内皮细胞表达组织因子或血循环中出现促凝物质，也可由于血小板激活后形成聚集体。在微血管内形成透明栓或细胞栓，形成后常导致器官功能衰竭。

3．4 心房的血栓形成 心房纤颤由于血流紊乱、形成涡流以激活凝血过程而发生红色血栓。

4 血栓形成、血液凝固的生化过程及分子机制

4．1 血小板的黏附、活化与血栓的形成 血管壁及其内皮细胞，对保持血管通畅至关重要。血管内皮含有三种血栓调节因子（一氧化氮［5，6］、前列环素［7］和外核酸酶），三者一起共同防御血栓形成，内皮下基质中的胶原和组织因子有利于维持封闭的循环系统。当血管壁出现损伤时，胶原和组织因子暴露于流动的血液，从而启动血栓形成，暴露的胶原触发血小板的聚集与活化，而暴露的组织因子则启动凝血酶的生成，后者不仅将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，而且还活化血小板。

4．2 血小板黏附与聚集 静息状态下的血小板表面表达血小板黏附受体GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ和胶原受体。内皮损伤后，循环中的vWF与内皮下胶原结合［9］，血小板再通过 GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ受体与 vWF 结合［10，11］，形成血小板vWF-GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ复合物，该作用是可逆的，其可以在受损内皮处滚动，这种初步的黏附导致血小板激活［12］及整合素受体GPⅡb/Ⅲa的表达，GPⅡb/Ⅲa再与内皮下的vWF及胶原结合形成稳固黏附，活化的血小板变形、伸展开来以覆盖内皮的缺损部分，并开始脱颗粒，从而将其他血小板募集到已经黏附了的血小板处，各个血小板通过其GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原桥梁结合而形成血小板微聚集体。

4．3 血小板的活化 血小板的初始活化起始于黏附，黏附的血小板释放活性物质进一步活化其周围的血小板，血小板在胶原、凝血酶、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、二磷酸腺苷、剪切应力及肾上腺素的刺激下均可引起血小板活化，活化的血小板发生释放反应包括α颗粒、致密颗粒内容物、溶菌酶等，除此以外，活化的血小板合成和分泌许多生物活性物质并表达炎症刺激因子CD40L［13］，血小板α颗粒内含有血小板源性生长因子、P选择素、vWF、α抗纤溶酶、β-血小板球蛋白、血小板因子4、凝血因子Ⅴ及一些黏附分子（如纤维蛋白原、纤维结合蛋白和凝血酶敏感蛋白）。活化的血小板表达血小板活化受体（GPⅡb/Ⅲa 受体、血栓素受体和凝血酶受体）［14］。

4．4 血栓的形成与增长 随着血小板的黏附、聚集与活化，血小板血栓已逐渐形成，在血小板黏附、活化的损伤局部，血小板通过其活化受体（GPⅡb/Ⅲa受体、血栓素受体和凝血酶受体）在不断被激活的同时，血小板与血小板之间通过纤维蛋白原相互稳固连接，并在围绕血小板聚集体周围形成一些微颗粒，其能进一步催化凝血酶的产生，若这种反应发生在血流速度较快的动脉损伤部位，局部产生的凝血酶被血流不断冲走，不易在局部形成高浓度，这种低浓度的凝血酶主要与血小板上的凝血酶受体结合，激活血小板，形成血小板血栓［15］，在血小板血栓的下游，血流形成涡流，凝血酶在该处易聚集而达到高浓度，高浓度的凝血酶作用于纤维蛋白原，使其降解为纤维蛋白，以稳定血小板血栓，并启动凝血系统，最终形成纤维蛋白原网络血细胞，形成红色血栓，成为动脉血栓的体尾部。

5 血液凝固

长期以来，人们对外源性凝血途径在机体生理性及病理性凝血过程中的作用有不同的看法。在20世纪的前50年，外源性凝血途径一直被认为是生理性及病理性凝血及止血功能的主要途径，随着60年代的凝血瀑布学说的提出，内源性凝血途径被认为是生理性凝血的主导，外源性凝血途径只处于从属地位。但近年来的一些研究又对内源性凝血途径的作用提出了质疑。Ⅻ因子、前激肽释放酶及高分子激肽原等参与的接触激活是内源性凝血途径的起始步骤，但又有研究表明，先天性缺乏因子Ⅻ、前激肽释放酶及高分子激肽原的患者几乎无出血症状，而先天性缺乏因子Ⅺ的患者多有不同程度的临床出血倾向，提示因子Ⅺ是体内凝血过程所必需的。根据以上发现，目前普遍认为，外源性凝血途径对动、静脉凝血的启动有着非常重要的作用，而内源性途径只对凝血途径起着放大和维持的作用，动、静脉内凝血的启动是由组织因子而不是Ⅻ所触发。大多数非血管细胞都能表达组织因子，在单核细胞，组织因子也可被诱导合成，动脉或静脉壁的损伤使表达组织因子的非血管细胞暴露于血液中，动脉粥样硬化斑块核内吞噬脂质的巨噬细胞含有丰富的组织因子，从而解释了血栓易在斑块破裂部位形成的现象。

5．1 组织因子 组织因子是一种膜蛋白，存在于各种解剖空腔中，有多种功能。除了启动凝血过程外，组织因子还介导细胞间信号转导:血管生成、肿瘤进展、肿瘤远处转移和维持卵黄囊血管结构。成纤维细胞、血管壁外膜的周细胞和血管壁中层的平滑肌细胞，都将组织因子作为构成成分来表达。许多非血管细胞也将组织因子作为构成成分来表达，化学刺激可诱导单核细胞和内皮细胞表达组织因子［16，17］。血管内皮细胞的屏障作用将血液中的凝血因子Ⅶa与细胞来源的组织因子分隔开，以避免在血管无损伤的情况下启动凝血。然而，组织因子也存在于血液循环中，并且这些血源性组织因子有可能参与了生理与病理凝血过程。当血管壁损伤仅限于内皮细胞活化时，血栓内纤维蛋白增多主要是血源性组织因子的作用。

5．2 凝血酶和纤维蛋白 组织因子是凝血酶生成和纤维蛋白形成的唯一启动剂，接触性凝血途径是体外凝血级联反应的方式，但并非体内启动凝血过程所必需的，有学者提出加密组织因子被蛋白质二硫键异构酶激活后启动了凝血过程。活化的血小板和血管内皮细胞分泌异构酶，后者将细胞活泼微粒中的无活性组织因子转化为有活性的形式。在有组织损伤的情况下，血管壁中或细胞表面的组织因子可能以有活性的形式存在，并且可能不需要异构酶，这种组织因子途径可因少量的凝血酶就可以引起并逐步放大凝血过程。

5．3 TFPI、抗凝血酶、蛋白C途径 这是体内具有抗凝作用3种关键物质。因子Ⅶa/组织因子复合物受TFPI的抑制。TFPI先与因子Ⅹa结合形成复合物，然后再灭活Ⅶa因子而发挥其抗凝作用。抗凝血酶抑制凝血酶、Ⅹa因子和一些其他活化的凝血因子，但在肝素缺乏时，这些反应缓慢，肝素使抗凝血酶的抑制速率加速约1000倍，体内大多数硫酸肝素位于内皮背离管腔的表面，仅仅在血管内皮受损时才暴露出来，而位于管腔表面的这种少量的蛋白多糖使正常的内皮具有抗凝特性。蛋白C途径也可通过结合凝血酶调节蛋白而被抑制。凝血酶调节蛋白是在内皮上发现的一种凝血酶受体。一旦与凝血酶调节蛋白结合凝血酶的活性位点即发生构象变化，从一种促凝血的酶转变成蛋白C的有力激活剂物，激活的蛋白C通过蛋白水解作用降解和灭活因子Ⅴa、Ⅷa，减弱凝血酶的生成，从而发挥抗凝作用。

6 小结

动脉系统的血栓形成主要由内皮损伤启动，血小板的激活及相互交联是其基本病理生理过程，故动脉系统的抗栓主要针对抗血小板;血栓体尾部形成则需凝血酶的参与，在动脉血栓性疾病的急性或特殊状态下，要同时辅助使用抗凝药，才能达到更好的抗栓效果。在血流速度慢的静脉、动脉的涡流处、发生房颤的心房等处，凝血酶容易聚集形成高浓度，并进一步催化纤维蛋白原形成纤维蛋白，纤维蛋白网络血细胞形成红色血栓，故在这些情况下应主要使用抗凝药防止血栓的形成。

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