Maspin蛋白和p53在卵巢上皮性肿瘤中的表达及两者的关系

王一兵（综述），叶 元（审校）

（1．桂林医学院基础医学院，广西桂林 541001;2．桂林医学院附属医院妇科，广西桂林 541001）

卵巢肿瘤是女性生殖器常见肿瘤，是女性生殖器三大恶性肿瘤之一，具有起病隐匿、易转移、易复发的特点。由于缺乏有效的早期诊断方法，所以许多患者自己发觉就医时，恶性肿瘤已达晚期，其病死率居妇科肿瘤之首，卵巢癌已成为严重威胁妇女生命的肿瘤。因此，寻找可靠、准确判断卵巢癌及其预后的肿瘤标志物是对卵巢癌早期诊断及有效降低病死率的主要方法。

1 Maspin蛋白的起源和结构

Maspin最早发现于正常乳腺和乳腺癌组织，是通过消减杂交法对以上组织进行比较研究时发现的［1］。近年来，大量实验研究显示［2］，Maspin 基因对肿瘤细胞的侵袭、转移、诱导凋亡和新生血管形成等具有抑制作用。Maspin基因位于18q21．3，由7个外显子和4个内含子组成，表达产物具有375个氨基酸。Maspin的2COOH端附近有一个活性位点环，是主要的反应活性部位。Maspin与Serpin超家族的Ser蛋白激酶抑制物有重要同源性，与卵清蛋白也有31%的同源性。因此，Maspin蛋白对Serpin可能有重要的抑制作用［3］。

Maspin蛋白主要在细胞质定位，也在细胞核或者细胞表面表达，应用RNA印记、组织免疫染色、免疫印迹等技术在人体的许多器官均可检测到Maspin的表 达［4］。Mohsin 等［5］报 道在浸润性乳腺癌细胞核和细胞质内均有Maspin蛋白表达，细胞质内表达提示预后不良，而在细胞核内表达提示预后较好，与雌激素和孕激素水平呈负相关。Liu等［6］在研究中发现，Maspin基因具有雌激素的结合位点，序列处于 -90 bp和+87 bp之间，提示 Maspin不同部位的表达可能有不同的生物学行为及临床意义。因此，临床上可能以检测Maspin基因来判断乳腺癌的预后，也为Maspin蛋白在妇科肿瘤的表达研究奠定了基础。

2 p53蛋白的起源和结构

p53基因是迄今发现与人类恶性肿瘤相关性最高的抑癌基因，是目前人类肿瘤中最常变化的肿瘤基因［7］。短短10年内，对p53经历了肿瘤抗原、癌基因、抑癌基因三个认识转变。p53基因位于人类第17号染色体短臂上（17p13．1），基因全长16～20 kb，由n个外显子和10个内含子组成。p53基因所编码的特定蛋白是一种磷酸化蛋白，位于细胞核内，由393个氨基酸组成，相对分子质量为53，因而命名为p53蛋白。此蛋白具有调控细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和DNA修复等作用。p53基因分为野生型和突变型两种，其产物也有野生型和突变型两种［8-10］。p53基因的突变、缺失、失活广泛存在于各种肿瘤中。其中，突变型p53几乎见于所有的恶性肿瘤，与肿瘤的恶性程度密切相关，并提示预后不良。

3 Maspin在卵巢上皮性肿瘤中的表达

近年来，在子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及妊娠滋养细胞肿瘤中已检测到Maspin的异常表达，提示Maspin可能为妇科肿瘤的诊断和预后提供预测的条件，从而更早地发现妇科肿瘤并降低其恶化速度。

Maspin在大多数人类组织中有不同程度的表达，据研究表明［11］，Maspin蛋白在正常的腺体组织（如乳腺、前列腺、结肠等）以及口腔鳞状上皮等中均有高表达，然而在肿瘤组织中呈低表达，并与肿瘤的大小、组织学分化、肿瘤的恶性程度、有无淋巴结转移、术后或化疗后的肿瘤复发以及5年生存率等临床病理因素有密切相关，表明Maspin有抑制基因发生、发展的可能。而 Sood等［4］研究证明，Maspin在卵巢上皮性癌中的表达远远高于其卵巢上皮性良性肿瘤的表达，差异有统计学意义。以上结果提示，Maspin蛋白在卵巢上皮性肿瘤中的表达有别于其他大多数组织和器官的肿瘤，表达呈相反的趋势，即在卵巢恶性肿瘤中的表达高于良性肿瘤，更进一步说明了卵巢的结构和实质性特点在人体各个器官当中具有其独特性，研究基因在卵巢中的表达情况有着更深刻的意义。Maspin可能有抑制肿瘤恶性发展的作用，可作为预后预测指标，但最终是否可用于卵巢癌的筛查，仍有待于深入研究。

4 p53在卵巢上皮性肿瘤中的表达

p53具有特异的转录激活作用，在DNA损伤时p53蛋白的增加往往是细胞的主要反应之一。因此，此蛋白具有调控细胞周期及转录、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和DNA修复等作用。p53基因分为野生型和突变型两种，其产物也有野生型和突变型两种［12］。正常情况下，野生型 p53（wt p53）基因对细胞周期和凋亡起关键性作用，尤其是对受照射、细胞毒制剂、热疗打击的癌细胞有更大的杀伤作用。当它突变后产生突变型p53（mt p53）基因则抑制凋亡，刺激和促进肿瘤细胞的生长而失去正常的抑癌作用，从而促进细胞的恶性转化。mt p53几乎见于所有的恶性肿瘤，是组织突变的原因之一，多认为其与肿瘤的发生发展密切相关，并且是预后不良的标志。

丹麦的一项大规模临床调查发现［13］，p53与卵巢癌的国际妇产科联盟分期有明显相关性，可作为患者复发的预后指标。由此可见，p53的表达随卵巢肿瘤恶性程度的增高而呈递增趋势，说明p53作为一项独立的危险因素，在卵巢癌中的诊断及预后方面具有一定的应用价值。

5 Maspin蛋白在卵巢上皮肿瘤中表达与p53的相关性

近期研究发现［14］，Maspin蛋白在宫颈鳞癌中的表达与p53蛋白表达有相关性，Maspin蛋白表达与野生型p53呈正相关，而与突变型p53基因表达呈负相关，从而证实，在宫颈恶性肿瘤中，Maspin与p53分别表达相反的作用。体外研究发现［15］，Maspin基因启动子区域有p53结合位点，野生型p53可直接调控Maspin在肿瘤中的表达，p53与Maspin启动子上特定位点结合，激活Maspin基因启动子，增强转录活性，使癌细胞中Maspin mRNA含量增加，且转录速率增快。Maspin的表达并不单单受野生型p53的影响，还受其他多种基因的调控。有研究同时发现［16］，Maspin表达与突变型p53表达呈负相关，Maspin可能是p53的效应基因［17］。再次证明了Maspin蛋白在卵巢上皮肿瘤的表达与p53相关，这也可能为卵巢癌的早发现、早诊断、早治疗提供新方法。

6 结语

Maspin作为Ⅱ类肿瘤抑制基因可负向调节肿瘤细胞的迁移、浸润转移、肿瘤血管新生、诱导凋亡等，为恶性肿瘤的诊断和治疗均提供了新的发展前景。Maspin在妇科肿瘤中的作用机制，可为妇科肿瘤的早期诊断提供一个新的干预靶点。因此，Maspin作为一种抑癌基因，用免疫组化法检测蛋白表达水平，可评价卵巢肿瘤的良恶性、恶性程度及预后的情况，尽可能地降低病死率。

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