线粒体功能障碍与动脉粥样硬化及其危险因素

秦江瑜（综述），康 毅，刘 欣（审校）

（天津医科大学1病理生理学教研室，2药理学教研室，天津 300070）

氧化应激是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）多种信号转导系统的主要调节者，因此氧化应激可能是心血管病多种危险因素致病的共同机制［1］。研究发现［2］，线粒体 DNA（mitochondrion DNA，mtDNA）突变与冠状动脉疾病的危险因素相关，而氧化应激通常由许多传统的AS危险因素所诱导，可见线粒体氧化损伤是连接危险因素和AS的节点。

1 活性氧簇的产生与线粒体功能障碍

线粒体产生能量的同时伴随活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）产生。由mtDNA编码的复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及由核DNA编码的复合物Ⅱ在氧化磷酸化过程中起传递电子的作用，因此mtDNA与能量代谢密切相关［3］。mtDNA易受氧化应激损伤，复合物Ⅰ的基因突变会导致线粒体ROS产物增加，复合物Ⅰ、Ⅲ是线粒体产生超氧阴离子的主要来源［4，5］。另外，在线粒体内的电子传递链中存在许多活性氮簇，如一氧化氮氧化还原活性中心。一氧化氮还能与超氧阴离子在一定条件下生成过氧化亚硝酸盐，使蛋白质发生不可逆的硝化作用，使酶失活，造成DNA损伤、破坏线粒体的完整性［6］。线粒体内产生的ROS或还原型辅酶Ⅱ氧化酶能通过正反馈机制使线粒体内产生更多ROS，此过程被称为ROS诱导ROS释放。此外，环氧合酶、脂氧合酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶所催化的反应均有ROS的产生［2］。

线粒体作为ROS的主要来源，对强烈的和（或）长时间的氧化应激缺乏抵抗力。线粒体的蛋白质、类脂和 mtDNA被氧化修饰后，会导致线粒体的功能丧失。ROS增加能抑制线粒体酶类及酶复合物的活性［7］，严重影响线粒体功能的发挥。ROS诱导的心磷脂氧化作用会损害复合酶Ⅰ的活性并诱导细胞色素C释放，促使细胞发生凋亡。因此，氧化修饰的线粒体蛋白质、类脂和ROS诱导mtDNA损伤能改变细胞能量代谢，从而影响细胞的病理、生理学。细胞在正常生理状态下具有两大抗氧化防御系统:酶性抗氧化剂（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶及铜蓝蛋白等）和非酶性抗氧化剂（如维生素A、维生素C、维生素E、半胱氨酸、还原型谷胱甘肽等）。当某些因素作用于细胞，使ROS的产生速率大于清除速率时，机体自身的抗氧化能力与氧化应激之间的平衡被破坏，造成ROS的蓄积，从而发生氧化应激，导致线粒体功能障碍的发生。

2 线粒体功能障碍与AS发生的病理、生理机制

内皮损伤及血管平滑肌细胞的增殖和游走迁移在AS发生过程中发挥了关键作用。在暴露ROS的血管平滑肌细胞和内皮细胞中发现mtDNA损伤，且mtDNA编码mRNA转录水平下降，线粒体蛋白质合成减少、膜电位降低、细胞总三磷酸腺苷减少［8］、ROS增加、mtDNA损伤等刺激因素导致的线粒体功能障碍可致线粒体通透性转换孔的短暂开放，继而线粒体膜电位除极化，长时间开放会导致线粒体基质膨胀、外膜破裂，进而使膜间隙的促凋亡因子释放，介导细胞凋亡。

mtDNA氧化损伤是引起AS主要影响因素之一，其主要作用表现在改变细胞内三磷酸腺苷的合成和Ca2+的动态平衡。在AS组织中，线粒体产生过量氧自由基，引起mtDNA氧化损伤，导致呼吸功能受损，使三磷酸腺苷合成和Ca2+动态平衡受到破坏，进一步加重损伤。在此过程中，电子传递链被抑制，氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）清除剂缺失，继之线粒体损害、组织损伤和坏死，表明线粒体及mtDNA损伤在AS中起重要作用。

3 线粒体功能障碍与AS相关危险因素

3．1 血脂障碍 脂质代谢异常是AS最重要的危险因素。包括总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白，特别是oxLDL的增高。脂质和脂肪酸的沉积是内皮细胞功能障碍和AS形成过程中重要的病理机制。

oxLDL的增高可对动脉内膜造成功能性损伤，而且，在动脉壁内皮损伤时oxLDL进入内皮下间隙被认为是 AS发生的起始事件［9］。有研究证实［10］，ox-LDL可通过激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶促使内皮细胞线粒体源性ROS的产生。线粒体源性的超氧阴离子可导致低密度脂蛋白的氧化，胆固醇和oxLDL的增加又可造成线粒体损伤，从而导致线粒体功能障碍。

3．2 高血压 高血压作为AS危险因素其重要性仅次于血脂障碍，其发病机制与氧化应激有关。线粒体能量不足和钙超载在高血压的发病机制中起着非常重要的作用，有报道在原发性高血压兔肥大心肌细胞中观察到线粒体能量代谢减低和钙代谢异常［11］。线粒体tRNA的变异可导致高血压、高胆固醇血症和低镁血症的发生［12］。

3．3 吸烟 吸烟和被动吸烟均能增加早期AS的危险。吸烟致AS作用包括内皮损伤、血小板激活、低密度脂蛋白的氧化和氧化DNA损伤。研究显示［13］，吸烟AS者和有吸烟史AS者唾液中mtDNA的含量较不吸烟者显著增加，同时伴有mtDNA的缺失、氧化损伤、线粒体特殊蛋白的转录下降和细胞凋亡。

3．4 年龄 随着年龄老化，线粒体完整性降低［14］、mtDNA的点突变和缺失增加，这些的累积可加重线粒体功能障碍，产生更多 ROS［15］，ROS 的产生、mtDNA的损伤彼此联系会形成一个恶性循环，导致线粒体功能的进一步下降和细胞活性的损害。研究表明［16］，ROS的增加可以激活动脉壁内皮细胞及平滑肌细胞内的核因子κB，核因子κB的激活可最终导致AS的发生［17］。另外，mtDNA功能障碍也可能通过诱导血管细胞老化而促进AS发生［15］。

3．5 糖尿病 胰岛素抵抗与2型糖尿病密切相关，糖尿病及胰岛素抵抗与线粒体功能异常关系密切［18，19］。糖尿病的发生破坏了线粒体的自身活动周期，导致功能障碍的线粒体清除减少、累积增多，从而导致ROS的大量增加和三磷酸腺苷的减少［20］。胰岛素抵抗所致的高血糖可使内皮细胞线粒体电子传递链产生更多的超氧阴离子，从而导致葡萄糖介导的血管损伤。

3．6 肥胖 肥胖症患者往往有高血压、高脂血症和葡萄糖耐量异常，肥胖是影响AS发生的独立危险因素。肥胖者的脂肪组织分泌脂肪酸增多，通过血液循环入肝，导致极低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和三酰甘油增加。因此，肥胖可通过线粒体功能障碍介导的血脂代谢异常、高血压及血糖异常而导致AS的发生。

3．7 高同型半胱氨酸血症 高同型半胱氨酸血症可致线粒体氧化应激加强，ROS生成增加，从而导致线粒体功能障碍，促进 AS的形成［21］。近年来有研究显示［22，23］，心肌细胞可表达 N-甲基-D-天冬氨酸受体，高同型半胱氨酸血症可通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体引发线粒体内ROS、活性氮簇增加及钙超载，进一步激活基质金属蛋白酶9诱发线粒体通透性转变及导致线粒体间隙连接蛋白43降解，使线粒体自溶［24］。

4 结语

线粒体氧化损伤所致的线粒体功能障碍是许多危险因素相关性AS发生的共同机制。线粒体功能障碍与AS发生之间更多、更深入的机制有待于进一步的研究。防止氧化应激可能有助于预防AS的发生，抗氧化损伤、保护线粒体功能的治疗，在将来也有望成为一种治疗AS的新方法。

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