炎性细胞因子在脑外伤继发性脑损害中的作用及研究进展

沈 斌（综述），杭春华（审校）

（1．南京市六合区人民医院脑科，南京 211500;2．南京军区总医院神经外科，南京 210002）

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）为一种常见的外伤，有着较高的致残率和病死率。由于医疗技术的发展，脑创伤的病死率有所下降，但继发性脑损伤仍是临床治疗和实验研究的一个难点和热点。近年来，动物实验表明脑损伤导致急性全身炎性反应，细胞因子作为体内重要的炎性介质，参与多种病理生理过程，在脑损伤后的炎症级联反应中起着重要的作用。根据细胞因子对炎性反应的不同调节作用，可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子两大类，两者参与了脑创伤后的继发性脑损伤及损伤修复，主要包括脑水肿、脑血流紊乱、血脑屏障通透性改变、神经元死亡及中枢神经系统的修复和再生［1］。现就TBI后炎性反应中相关炎性细胞因子、反应机制及其与TBI后继发脑损伤的关系予以综述。

1 促炎性细胞因子

促炎性细胞因子是由机体免疫细胞和非免疫细胞分泌，与免疫活化和炎性反应具有重要关系的一类可溶性多肽，正常情况下人体含量极微，在各种因素刺激如感染、外伤后，其表达可急剧增加。核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、可溶性细胞间黏附分子1、血管内皮黏附分子1和白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-16 是几种主要的促炎性细胞因子。

1．1 NF-κB NF-κB 是一种具有多向性转录激活功能的调节因子，可以被多种刺激因素或刺激物激活（如应激、炎症、氧自由基、细胞因子等），其主要作用是调控编码多种细胞因子，参与免疫、炎症、细胞凋亡等生理和病理过程中的基因表达调控。NF-κB广泛存在于大脑皮质、海马和小脑突触上的神经元、神经胶质细胞与血管内皮细胞中。NF-κB活化是机体效应细胞大量释放促炎细胞因子，导致组织炎性反应过度和组织损伤的关键环节［2］。近年来，国内外研究显示NF-κB与脑外伤密切相关。通过大鼠脑损伤模型观察NF-κB在大鼠脑皮质内的水平，发现损伤早期（1～2 h）NF-κB即在轴突被激活，而且伤后24 h在神经元的细胞质及细胞核中就可发现激活的NF-κB，并且这种活化能够持续1周。正是由于NF-κB在脑外伤炎性反应中的重要作用，控制NF-κB的水平成为脑外伤临床治疗新的思路及研究方向。

1．2 TNF-α TNF-α 是TNF的主要亚型，是一种生物学功能广泛的细胞因子，是中枢神经系统中参与免疫应答和炎性反应的重要的介质［3］。人们在脑损伤模型中发现TNF-α是引发其炎性反应的主要物质。脑损伤后，由神经系统中星形细胞、血管内皮细胞、小胶质细胞以及神经元等释放的TNF-α可激活多形核白细胞，增加白细胞-内皮细胞黏附分子的表达，促进白细胞黏附于毛细血管壁，并浸润至脑组织。活化的白细胞还可释放多种炎性介质、氧自由基，在脑缺血/再灌注后的组织损伤中起重要作用。TNF-α尚可进一步激活巨噬细胞及小胶质细胞，使之产生炎性代谢产物，维持并加重炎性反应，进而导致脑组织再次损伤。另外，TNF-α对毛细血管有直接毒性作用，可损伤内皮细胞并致微小动脉痉挛，增加毛细血管通透性，加重外周白细胞浸润及脑水肿［4］。

1．3 细胞黏附分子 急性颅脑损伤患者的预后取决于损伤程度和继发性脑损害。继发性损害通常有白细胞的渗透进入脑组织内。白细胞黏附分子表达于血管内皮和白细胞表面，调节白细胞的渗透、迁移。近年来，细胞黏附分子在脑损伤中作用的研究已成为脑损伤研究的热点之一。细胞黏附分子可分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族和钙黏蛋白家族。此外，还有一些尚未归类的黏附分子。白细胞黏附分子1、2和血管内皮细胞黏附分子1属于免疫球蛋白超家族成员。Mckeating等［5］通过实验研究显示，急性颅脑损伤患者细胞黏附分子1水平在伤后早期无变化，但在48 h后开始升高，血清中细胞黏附分子1水平变化反映颅脑损伤程度，而且与患者的预后密切相关。因此通过测量颅脑损伤患者血清中可溶性细胞间黏附分子1的水平可以判断患者预后。

1．4 IL-1 IL是由免疫细胞或其他非免疫细胞产生的具有炎症活性的小分子多肽类细胞因子，自1979年命名以来，已报道的有IL-1～IL-27。IL-1是一种能激活多种免疫和炎性细胞的前炎性细胞因子，主要由单核/巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌。IL-1包括IL-1α和 IL-1β，IL-1β是脑组织中的主要形式［6］。颅脑损伤后，IL-1β激活血管内皮细胞和白细胞，诱导细胞表面的黏附分子的表达明显上调，白细胞在血管内的滚动减慢，牢固黏附。一方面，通过渗透进入血管外的组织中，活化的白细胞释放大量的氧自由基和蛋白水解酶，损伤脑组织;另一方面，白细胞的牢固黏附导致微血管阻塞，脑组织缺血缺氧，从而加重脑组织的损伤。其细胞因子IL-1βmRNA的表达与炎症程度呈正相关，反映了颅内的神经细胞炎性反应［7］，其升高程度可作为临床上判断疾病严重程度和疗效的指标。

1．5 IL-6 IL-6是由单核细胞、吞噬细胞、T细胞、B细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和其他细胞对IL-1和少量TNF-α起反应时合成的多效性细胞因子。在中枢神经系统内IL-6主要由神经胶质细胞合成和分泌，特别是星形胶质细胞和小胶质细胞。近年实验表明，IL-6及其受体IL-6R存在于脑组织不同部位和细胞中，并发挥着一定的生理作用［8］。在脑损伤中IL-6对中枢神经系统影响是双向的［9］。一方面，IL-6作为一种重要的炎性介质，在脑损伤的脑组织中显著增高，过度表达可能参与继发性脑损伤的过程;另一方面，IL-6也是一种具有神经营养和保护作用的因子。

1．6 IL-8 IL-8属趋化因子，主要由白细胞和造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞表面。根据半胱氨酸排列方式的不同可分为α、β和γ3个亚族。IL-8是α亚族的主要代表，为重要的趋化因子，对神经组织早期炎性反应的中性粒细胞具有趋化活性和激活作用，并生成氧化代谢产物，释放细胞内酶［10］。此外，IL-8可调节黏附分子，如内皮细胞白细胞黏附分子1、血管内皮黏附分子1和细胞黏附分子1的表达，从而增强白细胞与内皮细胞的黏附。临床研究发现，重度TBI患者脑脊液中IL-8水平均升高，TBI病死率与IL-8升高密切相关［11］，可见IL-8是炎性细胞募集的调节因子，可促进继发性脑损伤。

1．7 IL-16 IL-16是淋巴细胞的趋化素和重要的促炎细胞因子，它可诱导具有的T淋巴细胞、单核细胞产生游走应答。研究结果表明，外伤组患者血清和脑脊液中IL-16水平变化与脑外伤后炎性细胞浸润的高峰、炎性因子的水平增高相一致。可能与IL-16诱导了T淋巴细胞及单核细胞等炎性细胞产生游走应答，促发炎性反应有关［12］。近几年研究发现，IL-17、IL-18和等对继发性脑损伤也有一定的促进作用。研究显示IL-17、干扰素γ与疾病发展呈正相关。IL-18是结构上与IL-1β类似的促炎性细胞因子，大鼠脑损伤后48 h才检测到 IL-18 mRNA，在7～14 d达到高峰，主要在小胶质细胞和巨噬细胞上表达，这提示IL-18可能对脑损伤晚期炎性反应有一定的调节作用［13］。

2 抗炎细胞因子

2．1 IL-2 在一系列的淋巴细胞因子中，IL-2是第一个确定其特征的淋巴因子。IL-2被认为在神经和免疫系统之间起着重要的作用。它不仅影响着免疫系统的活动，而且也控制着中枢神经系统的功能。IL-2是一种由T淋巴细胞产生的多肽激素，单链可溶的蛋白质，能够促进T淋巴细胞的增生和分化。早期的研究表明，脑损伤后伤区脑组织中IL-2样物质升高，10 d达高峰，提示IL-2样物质可能是脑内源性的神经营养因子，参与脑保护作用。体外实验发现IL-2对海马神经元有明显的促成活作用，且与剂量相关，表明其具有良好的神经营养作用，可促进神经元的存活和轴生长。近年已成功地将重组人的IL-2应用于免疫治疗，但大剂量时具有严重的神经系统不良反应，如发热、嗜睡、抑郁等。

2．2 IL-4 IL-4是重要的抑炎因子之一，主要生物学特性是刺激B细胞生长、调节造血功能、增强正常休止期T细胞的活性和生长能力。可促进IgG和IgE的生成，能下调 CD14的表达，并抑制 TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA 的表达［14］。初步的研究表明，在脂多糖刺激之前，预先经IL-4孵化的肝细胞、单核/吞噬细胞中可溶性IL-1受体拮抗剂表达增多，从而抑制炎性反应的进一步发展。

2．3 IL-13 IL-13通常是Th2细胞产生的、具有调节炎症和免疫应答功能的细胞因子。研究表明，IL-13能普遍抑制单核巨噬细胞合成和分泌炎性细胞因子和趋化因子，局部应用IL-13后有抑制炎性细胞因子和趋化因子产生，阻止炎症级联反应及减轻炎症损害的作用［15］。早期研究发现，脑外伤后血清和脑脊液中IL-13水平第1天就升高，7 d时达到高峰，且重型组与轻中型组之间及与对照组之间的差异均有统计学意义，这与脑外伤后单核细胞浸润的高峰相一致，证明了IL-13的抗炎作用。

2．4 IL-10 IL-10又称为细胞因子合成抑制因子，是抗炎性细胞因子之一，能抑制肾小球系膜细胞及其炎性因子的分泌。作为辅助T细胞及单核/巨噬细胞所产生的重要因子，能抑制多种免疫活性细胞因子mRNA的转录，能抑制激活的单核细胞/巨噬细胞产生其他的细胞因子，如 TNF-α、IL-1β 等［16］。IL-10在TBI中的作用也是近年来的研究热点。TBI后局部活化的胶质细胞、单核-巨噬细胞、T细胞等均能分泌 IL-10，IL-10通过抑制 TNF、IL-1、IL-6等细胞毒性因子的产生，减少小胶质细胞等的抗原递呈作用;IL-10还可通过上调抗凋亡基因的表达水平来调节谷氨酸信号转导途径，以减少谷氨酸的细胞毒性作用;IL-10也可增加TBI局部神经营养因子的表达。可见，IL-10在TBI后对神经元主要起保护作用。

3 小结

急性脑损伤后，机体出现炎性反应，抗炎性细胞因子随之产生，形成炎性反应与抗炎性反应的动态平衡，当失衡或反应过度时，可引起继发性脑损害。对这些细胞因子的研究为治疗脑创伤提供了高特异性的靶点。近几年来模拟细胞因子及其抗体的药物预防炎性反应动物模型试验成为热点，深入研究其病理生理机制和有关治疗方法将对防治脑损伤后继发性脑损害有所帮助。

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