神经递质与睡眠觉醒及学习记忆的关系研究

王雅丽(综述),黄俊山(审校)

(1.福建医科大学附属协和临床医学院中医科,福州 350004;2.福建省中医药研究院,福州 350003)

人的一生约有 1/3的时间是在睡眠中度过的,睡眠作为维持生命所必需的过程,是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节,是健康不可缺少的组成部分。神经递质是神经末梢分泌的化学组分,许多神经递质通过突触传递的方式参与体内各种活动,如睡眠与觉醒、学习与记忆等。对睡眠的各种研究近些年越来越受到关注,现从神经递质与睡眠觉醒和学习记忆的关系方面出发,阐述神经递质对睡眠觉醒及学习记忆的影响。

1 概 述

1.1 睡眠 睡眠是由于脑的功能活动而引起的动物生理性活动低下,给予适当刺激可使之达到完全清醒的状态。根据睡眠过程中脑电图表现、眼球运动情况和肌张力变化,将睡眠分为非快速眼球运动睡眠(non rapid eye movement sleep,NREMS)和快速眼球运动睡眠(rapid eyemovement sleep,REMS)两种时相。传统观点认为,NREMS的特征是脑电图慢波和机体处于休息状态,故又称为慢波睡眠,其主要作用是促进生长、消除疲劳及恢复体力[1];REMS以脑电图低幅快波和肌肉松弛为特征,又称快波睡眠或异相睡眠,有助于记忆形成及巩固、促进脑成熟发育及脑功能修复等[2]。研究认为,睡眠是中枢神经系统内一种主动的神经调节过程,与中枢神经系统内某些特定结构 (脑干的中缝核、孤束核,脑桥背内侧被盖的蓝斑头部,视交叉上核和丘脑等)及中枢神经递质的作用关系密切[3]。

1.2 神经递质 在中枢神经系统中,突触传递最重要的方式是神经化学传递。脑内神经递质分为生物原胺类、氨基酸类、肽类及其他类。生物原胺类神经递质包括多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素和 5-羟色胺。氨基酸类神经递质包括氨酪酸、甘氨酸、谷氨酸、组胺与乙酰胆碱。肽类神经递质分为内源性阿片肽、P物质、神经加压素、胆囊收缩素、生成抑素、血管加压素、缩宫素和神经肽 Y等。其他神经递质有:核苷酸类、花生酸碱及一氧化氮等。重要的神经递质有乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、一氧化氮及组胺等。

1.3 睡眠剥夺 睡眠剥夺是指机体因为环境或自身的原因导致正常量的睡眠无法得到满足的状态。实验性地剥夺人或动物的睡眠是一种研究睡眠的生理意义及其必要性的可行方法。研究证实,睡眠剥夺会引起体内神经递质发生改变,会导致机体学习、记忆能力下降,并且随着睡眠剥夺时间的延长,认知功能的下降更明显。睡眠剥夺引起的记忆损害在睡眠恢复之后可以改善[4]。

2 神经递质在睡眠与觉醒中的作用及其对学习记忆的影响

睡眠与觉醒周期与神经递质的改变有关。睡眠剥夺也会引起这些神经递质含量的增加或减少,是一种调节睡眠的因素。这些主要神经递质的改变对学习记忆也起不同作用。现将乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、一氧化氮和组胺等几种主要的神经递质在睡眠-觉醒和学习记忆中的作用介绍如下。

2.1 乙酰胆碱 乙酰胆碱是一种与睡眠和觉醒有关的神经递质,对维持觉醒时的身体警觉和大脑皮质活动具有重要作用,在觉醒和异相睡眠时均具有增强觉醒和延长大脑皮质活动的作用。胆碱能受体是以乙酰胆碱为配体的受体,可分为毒蕈碱受体和烟碱受体。研究发现,对大鼠进行部分睡眠剥夺后,大鼠体内胆碱能水平增高;毒蕈碱受体的密度受睡眠剥夺时间的影响较小,受应激影响明显[5]。腹膜内注射尼古丁后 1 h内可明显增加觉醒量,减少NREMS和 REMS[6]。关于乙酰胆碱对学习记忆的影响研究较多。中枢胆碱能通路是构成学习记忆的主要通路,胆碱能系统中各成分在正常人脑中的主要作用已经被研究证实。相比慢波睡眠来说,REMS是乙酰胆碱高效、觉醒样活性的标志,乙酰胆碱可促进突触可塑性过程,而突触可塑性是记忆形成的前提。胆碱能受体阻断剂可明显影响记忆巩固[7]。

2.2 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素主要与 REMS及觉醒的维持有关。去甲肾上腺素的蓝斑神经元对睡眠与觉醒起调节作用,其在觉醒状态有高度活性,在NREMS期缓慢释放,在REMS期则完全静止。脑干的去甲肾上腺素核团也参与睡眠的调节[8]。体内缺乏去甲肾上腺素的小鼠,睡眠与觉醒的模式可发生改变,其睡眠潜伏期缩短,睡眠剥夺后需要强刺激才能唤醒,虽然缺少 REMS,但在 24 h内其总睡眠时间增加[9]。另外,去甲肾上腺素促进情感记忆的形成。去甲肾上腺素的释放增加可诱导觉醒,通过β受体发出信号获取情感记忆。基底外侧杏仁核是去甲肾上腺素活性的关键位点,从基底外侧杏仁核直接注入去甲肾上腺素也可增强记忆,而破坏基底外侧杏仁核或注入β受体拮抗剂可阻断记忆的巩固[10]。

2.3 多巴胺 多巴胺在觉醒状态中起着极其重要的作用,其作用是通过多巴胺能神经系统来发挥的。多巴胺能神经元主要分布于中脑腹侧被盖区和黑质致密部。大量的数据显示多巴胺是调节行为觉醒的关键递质,但它在睡眠调节中的作用尚未明确,如多巴胺受体的剂量、受体激动剂、受体拮抗剂等是增加或是减少慢波睡眠和异相睡眠,这些问题有待继续研究[11]。多巴胺受体有五种亚型,脑内最主要的受体是第一和第二受体。用选择性多巴胺第二受体激动剂吡贝地尔可促进 REMS。电生理检查结果表明,在 REMS睡眠剥夺 96 h后的恢复期,多巴胺第二受体阻滞可导致 REMS明显减少[12]。多巴胺也可影响学习记忆,有研究表明[13],高剂量的多巴胺第一受体阻断剂在可视平台中可延长逃避潜伏期,降低游泳速度,并且高剂量的多巴胺第二受体阻断剂舒必利可损害大鼠隐匿平台的空间航行能力,而对可视平台的学习和游泳速度没有影响。

2.4 5-羟色胺 5-羟色胺由色氨酸通过色氨酸羟化酶的作用生成 5-羟色氨酸,再经脱羧酶的作用而生成。5-羟色胺作为上行激活系统的重要组成部分,在维持觉醒和警觉状态中发挥重要作用。5-羟色胺神经元在觉醒期放电活跃,NREMS期活动减弱,REMS期则停止放电[14],并在觉醒状态下通过氨酪酸抑制睡眠中枢腹外侧视前区的活动[15]。研究发现,用强迫运动法对大鼠进行慢性睡眠剥夺可引起突出后5-羟色胺受体水平逐渐下降,而单独的慢性强迫运动不会发生这种改变,并且切除肾上腺的大鼠可发生同样变化,说明 5-羟色胺受体是不依赖于肾上腺素而发挥作用的。5-羟色胺可调节学习和记忆,Cifariello等[16]的研究表明,向额叶皮质内注射 5-羟色胺受体激动剂可通过 5-羟色胺第一和第七受体的作用损害参考记忆,而对工作记忆并没有影响。REMS睡眠剥夺可影响额叶皮质内 5-羟色胺的水平增高,同时大鼠的学习记忆能力下降,说明 REMS睡眠剥夺对大鼠学习记忆能力的影响机制中可能有 5-羟色胺能神经元的参与。

2.5 一氧化氮 一氧化氮属于自体活性物质之一,它有一系列的作用,如突触可塑性、睡眠与觉醒和激素分泌的调节。一氧化氮对机体具有保护和损伤的双重作用,一方面生理剂量的一氧化氮可以通过环磷酸鸟苷消耗氧自由基,具有保护脑细胞的作用;另一方面过量的一氧化氮可转化为作很强的氧自由基,有神经毒性作用。一氧化氮在体内易与氧和血红蛋白结合而失去活性,不易被准确定量测定,故对一氧化氮的认识许多来自合成一氧化氮限速酶即一氧化氮合酶的研究。根据酶的细胞或组织来源不同,将一氧化氮合酶分为 3型,即神经元型一氧化氮合酶、免疫型一氧化氮合酶和内皮细胞型一氧化氮合酶,从功能上讲,神经元型一氧化氮合酶与认知功能有关,起诱导和维持突触可塑性作用,调节睡眠、食欲、体温及神经分泌等[17];内皮细胞型一氧化氮合酶属于原生型,免疫型一氧化氮合酶属于诱导型。研究发现,给予选择性神经元型一氧化氮合酶抑制剂后用多导睡眠仪记录大鼠的睡眠活动,发现慢波睡眠周期缩短,慢波睡眠与异相睡眠潜伏期延长,而活动和觉醒增加,表明由神经元型一氧化氮合酶产生的一氧化氮对慢波睡眠和异相睡眠起正相调节作用,有利于睡眠[18]。一氧化氮对学习记忆也有影响,给大鼠海马区注射β淀粉样蛋白会引起一氧化氮水平增高,损害长期记忆[19]。

2.6 组胺 组胺也是自体活性物质之一,在体内由组氨酸脱羧基而成,也是中枢神经系统中的一种重要的神经递质或神经调质。组胺是促进觉醒和维持觉醒状态的一种兴奋性神经递质。下丘脑后部的结节乳头体核及邻近区域是组胺能神经元在中枢神经系统中聚集的唯一部位。有研究表明,结节乳头体核内组胺能神经元促进和维持觉醒[20]。脑内组胺受体主要包括第一与第二受体及抑制组胺合成和释放的自身受体第三受体。REMS与组胺能阻断关系密切,选择性组胺第一受体拮抗剂氯苯那敏可完全阻断固定化应激引起的 REMS增多,且氯苯那敏可能通过第一受体抑制胆碱能神经元,使 REMS减少[21]。研究发现,结节乳头体核中的阿糖腺苷可通过组胺第一受体抑制组胺能系统,并促进 NREMS[22]。组胺也可能通过增强基底核的胆碱能神经的活性增加海马内胆碱含量而改善认知能力[23]。

3 小 结

睡眠与觉醒是由不同脑区和多种神经递质参与的复杂过程,目前对睡眠的研究越来越多,但睡眠的机制尚未明确。一种神经递质可能同时调节睡眠和觉醒,几种神经递质之间可能互相影响,抑制或促进睡眠。睡眠可改善学习记忆,睡眠剥夺可引起神经递质发生变化,这些递质的增减又对学习记忆能力产生一定影响,但其明确机制尚待进一步研究。另外,其他物质如免疫调节物质、激素、肽类等,它们可能也参与调节了睡眠-觉醒过程,并影响着机体的学习记忆能力。

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