痛觉过敏与其发生机制的相关因子

吕兴业

(河北承德护理职业学院生理教研室,河北承德067000)

痛觉过敏与其发生机制的相关因子

吕兴业

(河北承德护理职业学院生理教研室,河北承德067000)

外周组织损伤后,在受损部位及周围组织或远处可产生各种敏感性增强的疼痛和痛觉过敏。痛觉过敏分为热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。热痛觉过敏主要是兴奋了N-甲基-D-天冬氨酸受体后引起钙离子向细胞内流,激活蛋白激酶C(PKC)的同时又激活了一氧化氮合酶,促进了一氧化氮的生成。机械性痛觉过敏主要是激活了α氨基羟甲基异唑丙酸受体和代谢型受体。兴奋性氮基酸及其受体、PKC及一氧化氮之间的相互影响在痛觉过敏的发生、发展过程中起着重要作用。

痛觉过敏;N-甲基-D-天冬氨酸;代谢型受体;蛋白激酶C;一氧化氮合酶;一氧化氮

组织损伤后可产生疼痛或痛觉过敏,痛觉过敏是指机体对疼痛的感觉阈值降低,轻微刺激即可引起疼痛感觉的现象。兴奋性氨基酸(excitatory am ino acids,EAA s)的释放及受体激活所引起的细胞内信使,特别是蛋白激酶C(p rotein kinase C,PKC)、一氧化氮(nitric oxide,NO)等生成是此种外周损伤或伤害性刺激所引发的痛觉过敏现象的原因。现对EAA s及其受体、PKC和NO在痛觉过敏形成中的作用以及在此过程中它们之间的相互关系进行综述。

1 痛觉过敏及其类型

皮肤或周围组织损伤可引起各种感觉敏感性增强的疼痛称痛觉过敏。初级痛觉过敏产生于受损部位,二级痛觉过敏产生于邻近未受损部位的组织、皮肤或远距离及深部组织。通过进一步研究痛觉过敏的产生机制表明,初级痛觉过敏主要是由于外周受损部位神经末梢伤害性感受器不断受到刺激产生的,而二级痛觉过敏为神经中枢尤其是脊髓神经元兴奋性发生的改变所致。两种痛觉过敏均是由于化学物质刺激的结果,这些化学物质由受损组织合成,在受损部位积聚并释放。它们能刺激Aδ(传导快痛的有髓纤维)和C纤维(传导慢痛的无髓纤维)上的伤害性刺激感受器而产生痛觉过敏。持续不断的伤害性信息传入可增加中枢神经元的兴奋性,导致二级痛觉过敏。根据测试方法及组织对不同刺激的感受,痛觉过敏分为热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。前者指皮肤损伤后产生持续性疼痛和痛觉过敏,原发性痛觉过敏发生在组织损伤部位,表现为热刺激的反应增强;后者指继发性痛觉过敏发生在损伤周围的正常组织,表现为对机械刺激的反应增强,如轻触刺激诱发疼痛。在实验室里对热刺激痛觉过敏观测,热板法是研究动物对伤害性刺激反应的常用方法,但不太适用于神经损伤后的动物。目前较常用的是Hargreaves发明的热辐射刺激的方法。采用一定功率的辐射热,从下向上照射动物脚底,测试回缩潜伏期(热刺激

回缩潜伏期),或采用后脚浸泡方法测试一定温度下后脚回缩潜伏期。也有采用不同温度的热探头刺激以观测后脚回缩阈值。对机械性痛觉过敏的观测,一般可应用软毛刷或铅笔头轻触动物的皮毛以测试动物对轻触觉刺激的反应。目前较常用的方法是应用系列的Von Frey针丝压迫皮肤以产生不同程度的压力(几毫克到几百克)。可用这种针丝按照从小到大的顺序刺激动物脚底记录缩腿的阈值(机械刺激回缩阈值)或以一定压力的Von Frey针丝以一定频率的反复刺激测试后腿回缩频率。动物对这些刺激常表现为缩脚、逃跑、嘶叫或攻击性行为。

2 EAA s及其受体在痛觉过敏形成中的作用

2.1 EAA s及其分布 谷氨酸和天冬氨酸是哺乳动物中枢神经系统中最重要的两种内源性EAA s,其中谷氨酸水平最高,尤其在大脑皮质。脊髓中谷氨酸水平虽明显低于脑内,但有特异性分布。Jeftinija等[1]免疫组织化学研究表明,接受伤害性信息传入的脊髓后角Ⅰ～Ⅲ板层内有大量的EAA s存在,位于脊髓后根神节中的初级传入纤维胞体内均有EAA s的分布,背根内的EAA s浓度为腹根的12～19倍。

2.2 EAA s受体 EAA s受体可分为离子型受体和代谢型受体。前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-M ethyl-D-A spartate,NMDA)、α氨基羟甲基异唑丙酸受体(α-am ino-3-hydroxy-5-m ethyl-4-isoxazo lep rop ionate,AM PA)和红藻氨酸型受体,这3种受体都属于配体或化学门控离子通道。NMDA受体激活的一个重要作用是钙离子内流进入突触后膜,进而引发细胞内的一系列代谢变化。AM PA受体被激活后,可使钠离子内流和钾离子外流,对钙离子通透性影响不大,这一变化与许多兴奋性突触中的快速去极化作用有关。代谢型受体激活后,可通过G蛋白的介导激活磷脂酶C;磷脂酶C可水解磷脂酰肌醇,于是产生二脂酰甘油和三磷酸肌醇;三磷酸肌醇动员内质网中的钙离子释放,使细胞质内钙离子增多,从而参与细胞内的信息转导。

2.3 热痛觉过敏及其受体 热痛觉过敏主要是NMDA受体兴奋产生的。M eller等[2]研究表明,在EAA s受体激动剂引起的大鼠甩尾热敏实验中,鞘内应用NMDA受体激动剂能剂量依赖性地缩短大鼠甩尾实验的潜伏期。激动其他离子型受体AM PA、使君子氨酸和代谢性谷氨酸受体对大鼠甩尾实验潜伏期无影响。激动NMDA受体可在最大程度上使热敏刺激导致大鼠出现甩尾动作的潜伏期缩短30%,且NMDA激动剂的浓度低到10～15 mo l时仍有效。上述效应可被选择性NMDA受体拮抗剂2-氨基-5-膦酰基戊酸减弱,但不能被事先给予的AM PA或代谢型受体拮抗剂所阻断。激动NMDA受体后热痛觉过敏出现的潜伏期缩短(最短提前1～2m in,动物忍耐时间缩短5～10 m in)。并且在鞘内重复应用激动剂后,上述现象重复出现。

2.4 机械性痛觉过敏及其受体 机械性痛觉过敏需要AM PA与代谢型受体的共同激活。使君子氨酸既可激活AM PA受体,又可激活代谢型受体,可剂量依赖性地降低大鼠甩尾实验的机械刺激的阈值。鞘内单独应用AM PA或代谢性谷氨酸受体,不能改变机械性刺激大鼠抬高脚掌实验的阈值,但AM PA与代谢性谷氨酸受体以1∶1混合应用可模拟出使君子氨酸一样的作用。最大可减小机械性刺激阈值的75%,且联合应用AM PA和代谢性谷氨酸受体的浓度低于10～12mo l时仍有效。M eller等[3]研究表明,激动使君子氨酸或共同激动AM PA和代谢型受体产生的机械性痛觉过敏,可被选择性的AM PA受体拮抗剂二硝基喹酮和代谢型受体拮抗剂2-氨基-3-膦酰丙酸剂量依赖性地减弱。

Guan等[4]研究表明,炎性痛觉过敏大鼠延髓吻段腹内侧区的EAA s神经传递是按时间依赖性增加的。EAA s受体激动剂超过一定剂量痛觉过敏反而下降。Fujita等[5]研究表明,在疏松结扎大鼠下牙槽神经的痛觉过敏模型上,三叉神经核尾侧EAA s水平升高,牙齿触痛敏感性增加。Schm idt等[6]研究表明,NMDA受体拮抗剂地卓西平马来酸盐可降低痛觉过敏,但可增加大鼠脑脊液里EAA s的含量,后者可被鸟嘌呤核苷所反转。Yan等[7]研究表明,维持脊髓水平的EAA s和抑制性氨基酸的平衡是防止慢性持续性疼痛的一个新线索。W ong等[8]研究表明,抑制NMDA受体可抑制EAA s的兴奋作用,降低鞘内注射百日咳毒素大鼠吗啡诱导的抗伤害作用。

3 PKC在痛觉过敏中的作用

PKC广泛存在于组织细胞,为一单体蛋白多肽链,以无活性形式存在于细胞质中。目前发现哺乳类动物至少有7种亚型,在脑及脊髓中以γ亚型最多。PKC具有同工酶及分布广泛的特性,使不同的第一信使都可启动该信号转导途径。因此,这条信号转导途径在各种生命活动中发挥广泛而重要的作用。

M artin等[9]研究表明,大鼠足底注射弗氏佐剂可引起脊神经元PKC上调并促进伤害性反应。W ajim a等[10]研究表明,鞘内注射PKC抑制剂双吲哚亚醯铵,可减少足底注射甲醛溶液引起的搔抓反应。D ina等[11]研究表明,慢性乙醇饮食喂养大鼠引起的痛觉过敏可被鞘内注射PKC抑制剂所减弱。M iletic等[12]研究表明,结扎坐骨神经引起热痛觉过敏PKC水平明显增高。L i等[13]研究表明,鞘内注射灯盏花素乙、1-(5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪等PKC抑制剂可以减弱足底注射蜂毒引起的搔抓反应及对侧热痛觉过敏。Palecek等[14]研究表明,PKC兴奋剂对酞酸、佛波醇脂可增强机械性痛觉过敏。鞘内应用神经节苷脂(一种PKC抑制剂)可降低伤害性痛觉行为。以上事实表明,PKC参与了痛觉过敏的形成[15,16]。

然而,W u等[17]研究表明,灯盏花素乙可降低鞘内注射百日咳毒素大鼠吗啡诱导的抗伤害作用及EAA s的水平。Oe等[18]研究表明,激动慢性疼痛或痛觉过敏大鼠脊髓里PKC可减弱该动物模型吗啡诱导的奖赏效应(亦称“正强化效应”,指在反应后出现的能够增强那一反应的效应)。Sw eitzer等[19]研究表明,PKCε、γ(PKC亚型)的抗伤害作用在大鼠脊髓里有明显的调节作用,类似疼痛患者停用吗啡后表现出对刺激敏感性增强或夸大痛觉反应的现象。Lee等[20]研究表明,选择性地阻断神经末梢代谢性谷氨酸受体5、PKCε、γ受体,可以为慢性肌肉疼痛如颞颌关节紊乱症的治疗提供新思路。Chiu等[21]研究表明,大鼠脊髓在NMDA调控下由可卡因和安非他明调节转录肽产生的伤害性反应增强是通过PKC和蛋白激酶A信号通道完成的。

4 NO参与了热痛觉过敏

NO在神经组织中是一种新型的生物信使分子。近来研究表明,NO在热痛觉过敏中起着关键性的作用。在甲醛溶液足底注射、外周结扎坐骨神经法所致的疼痛模型上,经腹腔注射、侧脑室或口服给小鼠一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制剂NG-硝基-左旋精氨酸甲酯,均表现出明显而持久的抗伤害作用。

此外,Lam等[22]研究表明,NO供体亚硝基化合物鞘内注射后,可明显地缩短结扎坐骨神经后痛觉过敏产生的时间,此种对热痛觉过敏发展的加速效应可被血红蛋白完全抑制,但亚甲蓝对这种加速无影响。这一结果提示,NO也可通过一氧化氮-环磷酸鸟苷以外的通路来发挥效应。

Chacur等[23]研究表明,在选择切断大鼠坐骨神经的疼痛模型上,伤害性刺激导致的脊髓内神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)增加可使NO在病变的神经末梢内增多。Chen等[24]研究表明,在弗氏佐剂所致热痛觉过敏的大鼠上,NOS升高使细胞因子(如肿瘤坏死子α)表达上调。Hervera等[25]研究表明,末梢应用NO供体亚硝基化合物可能会在阿片受体激动剂引起的大鼠慢性疼痛中起到局部抗伤害作用。这为局部抗炎性疼痛治疗提供了可能性。Ko lesnikov等[26]研究表明,在甲醛溶液致痛的大鼠的脊髓内,nNOS的亚型(nNOS-2)作用相反,能减轻痛觉。这说明nNOS的复杂性可能与nNOS的剪接变异体有关。Garrido-Suárez等[27]研究表明,在角叉菜胶致炎性痛的大鼠模型上,电刺激所致痛觉过敏可以被左旋精氨酸环鸟苷酸通路所拮抗。

5 兴奋性氮基酸及其受体与PKC、NO之间的关系

Price等[28]研究表明,NMDA所产生的热痛觉过敏,可被鞘内注射NG-硝基-左旋精氨酸甲酯所抑制。鞘内注射左旋精氨酸可产生快速短暂的剂量依赖性的热痛觉过敏状态,此种热痛觉过敏出现的时程、幅度都与NMDA所诱发的热痛觉过敏相似。这种现象提示,NO在NMDA受体活动引起的痛觉过敏过程中发挥着重要作用。

Dohrn等[29]研究表明,NMDA受体与NOS可共存于同一神经元。大鼠前脑神经核团中,nNOS神经元所表达的NMDA受体信使核mRNA要比非nNOS神经元多。外周神经核团与大鼠三叉神经核团中, NOS阳性神经元也比非NOS神经元表达的mRNA要多。原位杂交结合光镜证实NOS可以和NMDA受体共存于同一神经元中,进一步免疫电镜双标志法证实NMDA受体与NOS之间的微神经联系,证实功能型NMDA受体亚型可以和nNOS共存于成年大鼠视觉皮层的树突和轴突末梢。这些结果为NMDA受体与NOS乃至NO之间发生相互作用提供了结构基础。

Collingridge等[30]研究表明,在致痛觉过敏因素的作用下,NMDA或其他EAA s受体被激活,表达上调,引起钙离子内流,使细胞内钙离子浓度升高。细胞内钙升高可激活NOS,使其表达增多,活性增高,进而使NO的生成增多。NO作为细胞内信使通过环磷酸鸟苷等途径进一步引起一系列变化而导致痛觉过敏。同时NO生成也可影响NMDA等EAA s受体的功能。在培养的大鼠脑神经元中,NO可调节NMDA受体,激活并引发细胞内钙离子浓度的增加。

至于PKC与NOS之间,郭新华等[31,32]研究表明,PKC激动剂佛波醇脂和抑制剂灯盏花素乙分别能促进或抑制NOS的生成。Jung等[33]研究表明, NOS抑制剂NG-硝基-左旋精氨酸甲酯、NO敏感的鸟苷酸环化酶抑制剂唑[4,3-a]喹唑啉-1-酮和PKC抑制剂GF109203X可明显降低甲醛溶液所致的炎性疼痛。

6 小 结

组织损伤或伤害性刺激可导致持续性疼痛和痛觉过敏。EAA s的释放和EAA s受体的激活以及与之相对应的细胞内变化,在痛觉过敏形成中发挥了重要作用。热痛觉过敏的形成主要是NMDA受体的激活和PKC、NO、环磷酸鸟苷级联反应的形成;机械性痛觉过敏的形成主要是AM PA与代谢性受体激活和随之的磷脂酶A 2和环氧合酶的激活。NMDA、PKC与NO可相互作用,这种作用在痛觉过敏中发挥重要作用。

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Hypera lgesia and Con tr ibu ting Factors

LV X ing-ye.
(Departm en t of Physio logy,Chengde Nursing Voca tiona l College,Chengde 067000,China)

Injuries can induce pain hypersensitivity and hyperalgesia in the in jured tissue,ad jacent tissue,or remote area.Hyperalgesia consistsof therm al hyperalgesia andm echanical hyperalgesia.A c tivated N-M ethyl-D-aspartate recep tor leads to thermal hyperalgesia and is caused by calcium influx.It further activatesp ro tein kinase C and nitric oxide synthase,and enhances the p roduction of nitric oxide.M echanicalhyperalgesia ismainly induced by activated a-am ino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolepp rop ionate andm etabtrop ic recep tors.The interaction among excitatory am ino acids and its recep tors, p rotein kinase C and nitric oxidep laysan important role in the developmentand p rogression ofhyperalgesia.

Hyperalgesia;N-M ethyl-D-A spartate;M etabtrop ic recep tor;Protein kinase C;N itric oxide synthase;N itric oxide

R962

A

1006-2084(2011)01-0030-04

2010-10-21

2010-12-02