兰索拉唑药动学和药物相互作用的研究进展

王新桃，高萍，向道春

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

兰索拉唑(lansoprazole)，化学名为 2［［［3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基］甲基］亚硫酰基］苯并咪唑，为苯并咪唑类衍生物，属于第1代质子泵抑制药(proton pump inhibitor，PPI)，由日本 Takeda(武田)制药株式会社开发，于1992年11月在日本上市。该药可作用于壁细胞分泌小管顶部的H+-K+-ATP酶，阻断壁细胞分泌氢离子(H+)，即阻断胃酸分泌的最后步骤，几乎可以完全抑制基础状态和各种刺激后的胃酸分泌，同时，兰索拉唑对胃部幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)也有很好的杀灭作用［1］，已被广泛用于治疗胃酸相关性疾病，如胃溃疡、胃食管反流性疾病(gastro-oesophageal reflux disease，GORD)和佐-埃综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等。笔者对兰索拉唑的药动学及与其他药物的相互作用以及联合用药综述如下。

1 兰索拉唑的药动学

1.1 兰索拉唑在正常成年人体内的药动学

1.1.1 吸收 兰索拉唑吸收迅速，口服1.7 h后在血中达到峰浓度Cmax，相对生物利用度约为80%。在健康者体内该药的平均血浆半衰期为(1.5±1.0)h［2］。当兰索拉唑与食物一起服用，其生物利用度明显降低，Cmax减少50% ～75%，吸收总量(AUC)也减小，并且吸收延迟，达峰时间(tmax)延长超过30 min［3］。

1.1.2 分布 兰索拉唑在健康受试者体内血浆蛋白结合率为97%［4］。在体外蛋白结合率为98%，其中96%与清蛋白结合，2%与α1-糖蛋白结合。且血药浓度在0.05～5.0μg·mL-1范围内该值为恒定值。当口服剂量为30 mg时，表观分布系数约为0.5 L·kg-1。

1.1.3 代谢 兰索拉唑主要在肝脏代谢，被细胞色素P450(CYP)2C19和CYP3A4分别代谢为5-羟基兰索拉唑和兰索拉唑砜，这两个代谢产物几乎无抗酸活性。体外实验证明兰索拉唑在高浓度条件下受CYP3A4的影响较大，而低浓度下受CYP2C19的影响更为明显，而在弱代谢者中 CYP3A4可能居主导地位［5］。CYP3A4在兰索拉唑的代谢中比在奥美拉唑中更重要［6］。CYP2C19在不同个体和种族间存在基因多态性，这是影响PPI代谢和临床效果的一个关键因素。

1.1.4 消除 单剂量口服兰索拉唑，药物经肾脏完全以代谢物形式排泄。以14C标记的兰索拉唑经单剂量口服给药试验表明，该药的代谢产物主要有两种消除途径:约1/3经肾脏排泄，约2/3经大便排泄。

1.2 CYP2C19的多态性对兰索拉唑代谢的影响 人类细胞色素P450是存在于肝脏微粒体混合功能氧化酶系的主要成分，是一组由许多同工酶组成的超基因家族。CYP2C19酶又称S-美芬妥英羟化酶，因为S-美芬妥英(S-MP)羟化代谢主要由单基因CYP2C19编码表达的CYP2C19酶蛋白介导。CYP2C19酶定位于10号染色体上(10q24.1-24.3)，有9个外显子。现已发现其至少存在18种等位基因，较常见的2个等位基因多态性位点为CYP2C19m1和CYP2C19m2。其外显子5发生的单个碱基突变(G→A)称为M1突变，突变的基因称为m1等位基因。其外显子4发生的单个碱基突变(G→A)称为M2突变，突变的基因称为m2等位基因。

CYP2C19酶具遗传多态性，代谢速度快者为强代谢者(extensivemetabolizers，EMs)，代谢速度慢者为弱代谢 者 (poor metabolizers，PMs)。纯 合 子 EMs(homozygous extensivemetabolizers，homEMs)代谢作用最强，药物在体内被快速代谢，影响疗效。杂合子EMs(heterozygous extensive metabolizers，hetEMs)代谢作用次之。PMs代谢作用最弱，药物在体内代谢慢，虽不影响药物疗效，但易引起药物蓄积导致不良反应。接受标准剂量治疗时强代谢型个体不易达到有效血药浓度而导致治疗失败，而弱代谢型个体血药浓度过高，发生浓度依赖性不良反应的危险性增加。胡玉荣等［7］通过测定兰索拉唑在不同基因型的人体内的药动学，发现兰索拉唑在CYP2C19强代谢型与弱代谢型个体间的药动学存在明显差异。因此，建议针对不同基因类型的患者施以个体化的兰索拉唑治疗方案，弱代谢型个体应该给药剂量减小，或者给药间隔延长。

1.3 兰索拉唑代谢的立体选择性 兰索拉唑分子中具有一个不对称的手性硫原子，因而存在两个对映异构体，临床以消旋体形式给药。体内试验表明，兰索拉唑两个异构体的代谢受CYP2C19的影响均比CYP3A4 大［4］。MIURA 等［8］发现，肠内 CYP3A4 与兰索拉唑的立体选择性处置没有关系。体外研究表明［5］，(S)-兰索拉唑对 CYP2C19 的亲和力(平均 K m=2.3μmol·L-1)比(R)-兰索拉唑的(平均 K m=13.1 μmol·L-1)明显高。体内研究中［4］，R/S 兰索拉唑AUC的比值在CYP2C19homEMs，hemEMs和 PMs体内分别是12.7，8.5和5.8，与体外试验结果一致，所以兰索拉唑经CYP2C19的代谢具有高度立体选择性。对兰索拉唑进一步开发研究时，可以考虑将(R)-兰索拉唑分离，从而获得更高的药理作用。

1.4 兰索拉唑在特殊人群中的代谢 由于兰索拉唑主要经CYP2C19酶和CYP3A4酶代谢，而这些酶在婴儿、儿童以及老年人体内的数量或活性可能会有所差异，所以有必要研究其在特殊人群中的代谢情况。

1.4.1 在婴儿体内的代谢 对兰索拉唑在婴幼儿体内的药动学-药效学研究［9］表明，此药在婴儿体内的消除比成年人更快，并且兰索拉唑在＜6个月的婴儿体内的抑制分泌效果比在儿童和成年人体内更好，所以临床给药应适当减小剂量。

1.4.2 在儿童体内的代谢 分别对1～11岁和12～17岁GORD患者进行临床试验［10-12］，药动学和药效学参数表明，兰索拉唑在儿童体内的代谢与健康成年人相似，故临床治疗不需调整剂量。

1.4.3 在老年人体内的代谢 FLOUVAT等［13］测定兰索拉唑在老年受试者体内的药动学，发现老年人对兰索拉唑的清除率下降，消除半衰期延长(老年受试者2.9 h，年轻受试者1.4 h)，但是每天重复给药不会导致药物在体内蓄积，所以老年人服药不需要调整剂量。

2 兰索拉唑和其他药物的相互作用

ANDERSSON［14］认为了解以下几点后就可以预见两种药物是否会因CYP发生相互作用:①哪种CYP主要负责该药物的代谢;②CYP在该药的整体代谢中所占的比例;③药物与CYP的相对亲和力;④根据血药浓度推算出肝细胞内的药物浓度。参与兰索拉唑代谢的CYP同工酶主要是CYP3A4和CYP2C19，因此主要经这两种酶之一代谢的药物就有可能与兰索拉唑发生药物相互作用。

除PPI外，经CYP3A4或CYP2C19代谢的药物主要有大环内酯类抗生素、抗真菌药、H1受体拮抗药、H2受体拮抗药、3-羟-3-甲基戊二酰辅酶 A还原酶抑制药、抗抑郁药、苯二氮类镇静药等，但是有很多药和兰索拉唑都没有明显的临床相互作用，如安替比林［15］、地 西 泮［16］、镁 加 铝［17］、苯 妥 英［18］、泼 尼 松龙［19］、普萘洛尔［19］和华法林［20］等。而口服避孕药与兰索拉唑的相互作用早期存在争议［21］，后来的研究表明兰索拉唑并不影响口服避孕药的生物利用度［22］。对兰索拉唑和茶碱相互作用的研究表明，当兰索拉唑剂量为30或60 mg时，茶碱的生物利用度降低10%～13%，但是这种影响被认为没有临床显著意义［23］。

大环内酯类抗生素大多经CYP3A4代谢，14元环的红霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，所以有可能发生相互作用。克拉霉素对兰索拉唑体内处置的研究［23］表明克拉霉素能明显增加兰索拉唑的血药浓度，其机制是通过抑制CYP3A4，同时也可能抑制了P-糖蛋白(P-gp)使兰索拉唑的外排减少而增加血药浓度。酮康唑和伊曲康唑［24］是CYP3A4的强抑制药，也是CYP3A4的底物，与兰索拉唑联合使用时，能明显增加彼此的血药浓度而起到协同作用。兰索拉唑(30 mg·d-1，服4 d)降低口服他克莫司的清除率，导致他克莫司血药浓度明显升高［25］。因为这两种药都是经CYP3A4代谢，所以这种效果在PM体内更明显。CYP2C19抑制药氟伏沙明对兰索拉唑的代谢有明显的效果，在EM体内，氟伏沙明50 mg明显增加兰索拉唑的血浆浓度，但是在PM体内没有这种现象［26］。上述药物和兰索拉唑同时使用时，可适当降低兰索拉唑的剂量，以减少由于其浓度过高而引起的毒副作用。

3 兰索拉唑的联合用药

对于Hp的治疗，目前国际首推PPI与抗生素连用的三联疗法，也可选用含铋的四联疗法。当克拉霉素耐药率低于15% ～20%时，首选PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑三联疗法;当甲硝唑耐药率低于40%时，首选PPI+甲硝唑+克拉霉素/阿莫西林三联疗法［28］。而兰索拉唑是典型的PPI，所以临床普遍采用上述的三联疗法，并且取得了较好的临床效果，同时不良反应较少。由于Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药，而呋喃唑酮、四环素和喹诺酮类耐药率低，因此理论上也可采用兰索拉唑和这几类药物的联合用药。而研究表明，兰索拉唑与呋喃唑酮［29-30］、左氧氟沙星［31］联合用药治疗Hp效果良好，值得临床推广。

4 结束语

兰索拉唑已在临床使用十余年，其良好的耐受性、较少的不良反应和合理的价格使得其成为最畅销的PPI之一。但是兰索拉唑依赖于CYP代谢，造成了药物相互作用，而且CYP2C19基因多态性导致了明显的个体差异，这使得其使用受到一定的限制。随着诊疗手段的进步，依据个体差异的个性化用药成为可能，兰索拉唑及其药物联用的安全有效性将更加提高。

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