2型糖尿病一级亲属中胰岛 β细胞功能评价

云南省第二人民医院内分泌科(650011) 徐 波 张 瑛

2型糖尿病(T2DM)是多基因遗传和环境因素共同作用所致的一种慢性代谢性疾病,具有明显的遗传异质性。其一级亲属(FDR)是T2DM的高危人群。临床上,有家族史的 T2DM患者发病时间早于无家族史者,且胰岛 β细胞功能衰竭较早。研究发现,早发 T2DM的 FDR者胰岛 β细胞分泌功能明显受损,FDR可能具有更明显的糖尿病病理生理特点。因此,FDR胰岛 β细胞功能评价尤为重要,而且,必须选择适用的测定方法和准确的功能指标以了解其在不同糖代谢阶段胰岛 β细胞分泌功能特征,为糖尿病的一级预防提供策略。本文比较了T2DM患者 FDR中常用的 β细胞功能评价方法及其检测指标,并对其作一综述。

1 β细胞功能评价

胰岛 β细胞功能广义上指 β细胞在葡萄糖及非葡萄糖因素刺激下分泌胰岛素以维持血糖稳定的能力。目前评估 FDR胰岛 β细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌的功能主要有口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)、高糖钳夹术[1]3种方法。

1.1 OGTT联合胰岛素/C肽释放试验

1.1.1 方法 采用 75g无水葡萄糖负荷,5分钟内服完,分别于空腹 (0分钟)及服糖后 30分钟、60分钟、120分钟、180分钟采血测血糖、胰岛素和 C肽值,常用糖负荷后 30分钟胰岛素和葡萄糖增加的比值(△I30/△G30)评价第 1时相胰岛素分泌。OGTT中,多结合稳态模型胰岛 β细胞指数 [HOMA-β=20×I0/(G0-3.5)]反映基础胰岛素分泌功能,李光伟等[2]于 2000年提出了修正胰岛 β细胞功能指数[MBCI=(G0×I0)/(G120+G60-70)]。

1.1.2 实用性 该方法简单,可反映生理性刺激胰岛素分泌,克服 IVGTT仅刺激一相胰岛素分泌的局限,故在国内普遍适用。OGTT可能会导致 IVGTT不存在的肠-胰轴活化,胰岛素分泌增加,但这不影响 FDR这一高危人群的筛查。此外,为避免胰岛素抵抗(IR)的干扰,可选择无抵抗或抵抗程度类似的FDR人群,对其不同糖耐量阶段人群进行横断面或纵向研究以全面了解及评价胰岛 β细胞的分泌和储备功能。

1.1.3 临床应用 何宗明[3]等人对不同糖耐量阶段FDR采用 OGTT进行横断面研究发现,NGT组HOMA-β和△I30/△G30均较正常对照组高,胰岛 β细胞分泌功能增强可能是机体 β细胞遗传基因缺陷所致的一种代偿作用。糖耐量异常(IGT)组HOMA-β 较高,△I30/△G30较低,此阶段胰岛 β细胞处于高分泌状态,但糖刺激后的早期分泌功能却下降;FDR新诊断糖尿病(DM)组中,上述值均明显下降,表明胰岛 β细胞的分泌功能全面受损、胰岛素分泌量下降。β细胞第 1时相胰岛素分泌受损与FDR个体从 NGT→IGT→糖尿病转归有关,可预测该人群糖尿病发病进程,且为其发病的独立危险因素[4]。汪志红等[5]研究 T2DM家族史对胰岛 β细胞功能的影响中,采用 OGTT检测胰岛 β细胞分泌功能指数 HOMA-β、△I30/△G30,还包括葡萄糖处置指数(DI)-DI1(HOMA-β/HOMA-IR)和 DI2(△I30/△G30/HOMA-IR)分别反映胰岛 β细胞对胰岛素抵抗的补偿能力和葡萄糖稳态的维持能力,发现 FDR中 NGT和 IGT组上述指标值均显著下降,并指出第1时相胰岛素处置指数(DI1)和第 2时相胰岛素处置指数(DI2)也是检测 FDR胰岛 β细胞基础和早期分泌功能的敏感指标。

1.2 IVGTT联合胰岛素/C肽释放试验

1.2.1 方法 通常 2分钟静注50%葡萄糖 25g,根据不同要求选取 0分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟 、8分钟、10分钟、30分钟、60分钟、120分钟等几个血糖、胰岛素和 C肽值。反映胰岛素第 1时相变化的常用指标有急性胰岛素反应[AIR3-5=(I3+I4+I5)/3-I0,AIR0-10=(I2+I3+I4+I5+I8+I10)/6-I0]、胰岛素早期反应峰值时间(AIR Imax)。

1.2.2 实用性 该方法能较好地反映早期胰岛 β细胞功能受损,敏感性高临床常用。由于缺乏肠道激素刺激,不符合人体生理条件;且可能因未达到葡萄糖稳态,故精确性方面不如高糖钳夹术。多项研究发现,FDR不同糖耐量人群中胰岛 β细胞早期分泌功能受损,故该法不失为一种较适用的 FDR研究方法。虽然空腹血糖水平高于 6.4 mmol/L者 AIR就已消失[6],但采用此法一般不影响 FDR NGT、IGT和初发 DM人群胰岛 β细胞分泌功能的正常评估,且更有利于其NGT→IGT→DM的纵向研究。IVGTT同样受 IR干扰,可结合高胰岛素-正糖钳夹术调整胰岛素敏感性,准确评估胰岛 β细胞功能[7]。

1.2.3 临床应用 杨传梅等[8]采用 IVGTT检测FDR NGT者第 1时相胰岛素分泌功能,发现 AIR3～5存在不同程度的部分下降、消失,且 IR存在时胰岛素分泌功能会进一步受损。刘玉辉行 IVGTT测定基础胰岛素分泌功能指标 I0、胰岛素第 1时相分泌量[(I1+I3+I5+I10)/4-I0]与第 2时相分泌量[(I30+I60+I120)/3-I0]以评估 FDR中 NGT和 IGT者胰岛 β细胞功能。研究发现,FDR者NGT阶段胰岛 β细胞第 1和第 2时相分泌功能稍低,IGT者胰岛 β细胞分泌功能则明显下降。李恒等[9]通过IVGTT检测发现,FDR者 HOMA-β下降、G0和真胰岛素水平升高,提示胰岛 β细胞功能缺陷,但程度较轻且代偿良好,胰岛 β细胞存在代偿性高分泌。

1.3 高糖钳夹术

1.3.1 方法 空腹血糖基础上通过输注葡萄糖使血糖快速升高至 13mmol/L左右,并维持此高糖平台 2小时以上。分两阶段：初始剂量期,钳夹开始至第14分钟,此期血糖升高约 7.9mmol/L,可每 2分钟取血测血浆葡萄糖;维持剂量期,钳夹第 15～150分钟,此期需维持血糖 13mmol/L左右,每 5分钟测血糖并根据血糖值调节 GIR,需每 10分钟取血测胰岛素。整个钳夹过程中血糖的变异系数需 ＜5%。一般以前 10分钟胰岛素浓度的总和代表胰岛素 1相分泌,20～150分钟平均胰岛素浓度代表胰岛素 2相分泌,120～150分钟平均胰岛素浓度为 β细胞的最大胰岛素分泌量。

1.3.2 实用性 该技术可完整地观察胰岛素的双相分泌,是目前评价胰岛 β细胞分泌功能精确且标准的一种方法,但复杂且费时,价格昂贵,开展者甚少。比较 FDR+、FDR-不同个体在相同葡萄糖浓度下的胰岛素分泌反应,不仅可发现潜在的 β细胞功能减退,使胰岛 β细胞反应量化,同时可测定葡萄糖利用率(Rd),此法适用于 FDR人群的预测、遗传机制的研究、不同糖耐量阶段 β细胞功能的纵向研究。其结果仍受 IR影响,且人为导致的持续高血糖状态不符合生理模式。

1.3.3 临床应用 Pimenta[10]等早期研究认为,OGTT中葡萄糖对胰岛细胞的刺激不足,高糖钳夹术可发现,FDR NGT者胰岛素分泌第 1时相和第 2时相均减低,且呈多相性。Peter等[11]采用高糖钳夹术对 FDR者 IGT的病理生理机制研究中,计算第1时相胰岛素分泌反应指标[(I2.5+I5.0+I7.5+I10)/4-I0]/[(G2.5+G5.0+G7.5+G10)/4-G0]、第 2时相胰岛素分泌反应指标[(I120+I140+I160+I180)/4-I0]〛/[(G120+G140+G160+G180)/4-G0],并计算DI1和 DI2以精确评估胰岛素敏感性相关的胰岛素分泌反应[12]。研究发现,IGT者第 1、2时相胰岛分泌反应分别下降 45%和 30%,表明 IGT发展为 DM与胰岛素分泌缺陷密切相关。

2 胰岛素分泌功能指标

严励等[13]对胰岛 β细胞功能评估指标的比较研究显示 ,AIR3～5、AIR0～10均能较好地区分 NGT、IGT与 T2DM三者之间的胰岛 β细胞分泌功能,△I30/△G30及 MBCI难 以 区 分 IGT、T2DM,而HOMA-β则不能区分 NGT、IGT之间的差别。

2.1 AIR3～5、AIR0～10相对于其他指标能较好地反映不同糖耐量状态时胰岛素分泌功能的变化,主要反映第 1时相胰岛素分泌功能。与国外报道一致,IVGTT时胰岛素分泌高峰出现在 3～5分钟,故可建议研究 FDR第 1时相胰岛素分泌功能计算 AIR3～5即可,同时可减少取血次数。

2.2 △I30/△G30△I30/△G30反映早期胰岛素分泌功能,其中包括第 1时相胰岛素分泌及部分第 2时相胰岛素分泌。对 T2DM的 FDR多项研究均表明,胰岛 β细胞改变主要表现为第 1时相或早期胰岛素分泌功能的减低或消失。较 AIR3～5而言,临床上△I30/△G30仅需采用 OGTT测定 G0、G30和 I0、I30,方便经济,且能较好地区别 NGT与 IGT、NGT与 T2DM之间的差别,故建议若评估 FDR早期胰岛素分泌功能 ,可选择 △I30/△G30。

2.3 HOMA-β和 MBCI HOMA-β和 MBCI反映基础胰岛素分泌功能。HOMA-β不能区分 NGT、IGT之间的差别,故临床中小样本 FDR人群研究不宜采用 HOMAB指标。MBCI虽不能区分 IGT、T2DM之间的胰岛素分泌功能,但 NGT→T2DM MBCI呈逐渐降低的趋势,因此也适用于临床上研究 FDR中 NGT和初发 T2DM人群胰岛 β细胞功能的粗略评估。

3 前景展望

近年已提出一种新的技术和功能指标-Botnia钳夹术和 DI在 T2DMβ细胞功能功能评估中的应用,即先进行 IVGTT(0～60分钟)后进行高胰岛素-正糖钳夹 (60～180分钟),以正糖钳夹稳态期胰岛素介导的 Rd来判定周围组织胰岛素敏感性,以IVGTT测定的第 1时相胰岛素分泌量(FPIR)与 Rd乘积即 DI判定胰岛 β细胞功能。有研究[7]采用该法技术对 NGT的正常人和肥胖者进行临床试验,发现 FPIR在两者间无显著差异,但引入 DI值比较,肥胖者 DI值较正常人已有显著降低,表明肥胖者已有一定程度的胰岛 β细胞功能受损,使用该技术可校正 IVGTT测定的胰岛 β细胞功能使其评估更为可靠。笔者未找到采用此法对 FDR人群进行的研究,但结合该技术目前的应用,其在 FDR人群研究中的应用前景应相当广泛,那么这类人群中是否仍采用如 DI等指标以评价胰岛 β细胞功能以及与上述 3种方法相比其应用效果如何等问题尚待进一步解决。

4 小 结

目前,国内外文献中使用的胰岛 β细胞功能评估方法都未能完美地表达胰岛 β细胞功能由质及量的动态变化。结合 FDR这一特殊研究对象不同糖耐量阶段胰岛 β细胞功能变化特点,了解各种评估方式的优缺点,合理地选择和应用,精心地做统计分析,并注意采用多因素分析排除 IR干扰,做出较好的 FDR人群胰岛 β细胞功能研究。及时干预是实现糖尿病理性化防治策略的关键,胰岛 β细胞功能是决定 FDR人群从 NGT→DM自然病程的重要因素。因此,应准确及时地评估胰岛 β细胞功能以判断该高危人群在疾病自然病程中的位置,并根据其病理生理特征选择个体化预防方案。

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