卵巢早衰的病因研究

金晓华 朱艳红

天津市蓟县中医院 301900

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指已建立规律月经的妇女,40岁以前由于卵巢功能衰退而出现持续性闭经和性器官萎缩,常有促性腺激素水平的上升和雌激素水平的下降,临床表现伴有不同程度的潮热多汗、阴道干涩、性欲下降等绝经前、后症状,使患者未老先衰,给其身心健康和夫妻生活带来极大痛苦。据统计,POF发病率在一般人群中占1%～3%[1]。近年来POF有上升的趋势,下面就POF的病因研究进行综述。

1 心理因素

生活节奏加快导致的心理压力过大,会使女性提早出现更年期的症状。据一项问卷调查资料显示:在30岁的白领中,有27%的人存在着不同程度的隐性更年期的现象。她们自诉身心疲惫、体重攀升、烦躁失眠、皮肤干燥、月经失调等。有时还会厌烦工作,莫名其妙的生病,严重影响自己及家人的生活和工作。在妇科门诊,这种受到更年期过早侵袭的女性已经占到门诊量的20%左右。心理学家研究后发现,造成这些女性卵巢早衰、过早出现更年期症状的原因是心理压力过大。

2 遗传学因素

约10%的POF患者有家族史,姐妹数人或祖孙三代可同时发病,既可表现为原发性闭经,也可表现为继发性闭经[2]。如果说你的母亲绝经比较早,40岁以前就绝经,那么你也有这种可能性。另外,月经初潮年龄越早,绝经发生的也越早。研究发现,卵泡数量的维持必须有两条结构正常的X染色体存在。经研究认为,X染色体长臂影响卵巢功能,而短臂影响身高,X染色体受损导致有丝分裂停止,即典型的 Turner(Turner's syndrome)综合征[3]。55%Turner综合征的核型为45,X。在剩下的45%中,核型可为嵌合体45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XX/47,XXX等[4]。不同的核型引起不同的临床表现。目前认为两条X染色体上都存在与卵子发生相关的等位基因,X染色体发生畸变或缺失,相关基因异常或缺失,可引起卵子发生障碍,导致POF的发生。最近,Rao等发现嵌合体45,X/46,X,del(X)(p11.1-p22.3)可引起 POF[5]。

在基因工程和临床研究的基础上,已经发现决定卵巢功能的基因位点为Xq21.3-q27或Xq26.1-q27和Xq13.3-q21.1,这是维持正确卵巢功能必需的完整区域,这些区域里的缺失与POF有关。可能与POF有关的基因突变多达20余种,而学者们公认的是位于X的FMRI基因和位于2p的FSH-R基因[6]。FMRI基因(fragile maturation regionl)位于Xq27.3上,它的5'未翻译区域中多形性的CGG三核苷酸扩展引起脆性X综合征(fragile X syndrome,FRAXA)。约 13%～25%的 FRAXA患者发生POF。FRAXA前突变与POF有着明确的关系[7]。最近有研究表明,FM RI基因在POF发生中所引起的作用远远大于先前研究得出的结论[8]。FSH受体(FSH receptor,FSH-R)基因位于染色体2p上。Aittomaki等1995年在芬兰的一个原发闭经家庭中识别出了FSH-R基因突变,在编码细胞部分区域的外显子7处发现一个点突变,突变受体的体外表达研究显示,转染细胞膜上FSH-R的亲和力良好,但数目减少,它可能是人X相关的性腺功能障碍的候选基因[9]。但FSHR基因突变仅在遗传病高发的芬兰有报道(75名芬兰POF妇女中29%可以发现这种突变),在美国、巴西、英国和法国人群中的研究均未发现该突变。北京大学第三医院对73例POF患者采用PCR方法扩增FSH-R基因的第7外显子,结果发现 POF患者和对照组妇女的FSH-R基因均未发生C566T突变。这与不少国家的报道一致,进一步证明C566T突变在芬兰以外的地区是罕见的。值得提出的是,本研究报道的病例数与其他研究报道相比是最多的,但由于本研究未对FSH-R基因的全部序列进行筛选,因此尚不能除在FSH-R基因以外的其他部位有发生突变的可能[10]。

3 免疫学因素

有学者研究发现,卵巢早衰患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态,存在着CD4+/CD8+明显下降,CD16细胞数增高及总补体溶血活性(CH50)增高。临床上发现,5%～30%的POF患者同时患有其他自身免疫性疾病,患有自身免疫性疾病的妇女体内免疫机制存在问题,如风湿性关节炎、甲状腺疾病等,使体内的免疫系统往往会错误地将卵巢组织内生殖细胞当成外来的异物而予以杀伤、破坏。

4 促性腺激素作用障碍

许多研究者都发现,部分POF患者卵巢卵泡并未完全耗竭,但对内源性高促性腺激素缺乏反应。有人将其命名为卵巢抵抗综合征(ovarian resistant syndrome,RoS)。绝大多数研究者认为 RoS是由于促性腺激素及其受体变异或受体后作用介质异常,导致促性腺激素作用障碍所致。

5 酶缺陷

17α羟化酶及17,20碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶的缺乏,导致性激素的缺乏,性激素水平低下,促性腺激素反馈性增高,患者多表现为原发性闭经,少数患者有正常月经,但卵巢内卵泡闭锁速度加快出现POF。半乳糖-1磷酸酶尿苷转移酶缺乏可引起半乳糖血症,以前认为增多的半乳糖可直接损害卵母细胞,其代谢产物可对卵巢实质产生损害,半乳糖分子的渗入可改变促性腺激素的活性,引起卵巢卵泡的过早耗竭。最近有研究表明,半乳糖对卵巢的影响主要和循环血中异常的FSH有关,而非先前报道的其对卵巢直接的毒性作用[11]。粘多糖病患者也容易发生POF,机制尚不完全清楚,可能与代谢产物对卵巢细胞的毒性作用有关。

6 原始卵泡储备过少,卵巢闭锁或耗竭过快

如果胚胎时期从卵黄囊迁入卵巢内的生殖细胞过少,或卵泡膜颗粒细胞不能合成足够的卵母细胞成熟分裂抑制因子(oocyte meiosis inhibiting factor,OMIF),而使仅有的少数卵细胞在提前完成第1次成熟分裂后过早退化,就会引起POF[2]。

7 卵巢疾病

40岁以前切除部分或一侧卵巢,而造成部分卵巢组织功能减退,导致卵巢早衰。过去认为切除一侧卵巢后对侧卵巢可维持正常的分泌功能。近年的研究发现,一侧卵巢切除后,卵巢分泌功能急速下降,骨质疏松及更年期症状出现的机会增加。

8 放疗和化疗

放射线可使卵巢卵泡丧失、间质纤维化和玻璃样变,血管硬化和门细胞潴留等。化疗药物尤其是烷化剂可引起POF,化疗药物使卵巢包膜增厚、间质纤维化,但存在大量的停止发育的原始卵泡,因此化疗药物停用后,65%～70%的患者可以恢复卵巢的正常功能。

9 不良习惯

有关调查表明,每周食用鱼、虾的妇女,绝经年龄较晚;常年喝牛奶的妇女,量越多、时间越长,绝经越晚;从不锻炼身体的妇女绝经年龄早;受到被动吸烟侵害越多,时间越长,绝经越早;减肥过度的女人也容易发生卵巢早衰,因为相当部分的雌激素保存在脂肪组织中,过度减肥、营养不良者卵巢早衰的危险性越大。

尽管上面列举了9种POF的病因,但大多数POF(即特发性POF)尚不能找到明确的病因。综上所述,POF的病因十分复杂,针对不同病因的POF患者,应针对其病因制定不同的临床治疗方案。临床医生应掌握POF的发病原因,从而更好的改善其临床治疗。

1 杨业洲.卵巢早衰〔M〕//王世阆.卵巢疾病.北京:人民卫生出版社,2004:102-108.

2 谢梅青.卵巢早衰的病因〔J〕.实用妇产科杂志,2008,19(4):193-194.

3 Van Kasteren YM,et al.Premature ovarian failure:a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy〔J〕.Hum Reprod Update,1999,5(5):483.

4 郑敏.卵巢早衰的病因〔J〕.国外医学妇产科学分册,2005,32(3):164-165.

5 Rao L,Babu A,Padmalatha V,et al.Novel X-chromosomal defect associated with abnormal ovarian function〔J〕,J obstet Gynaecol Res,2005,31(1):12-15.

6 Davison RM,Davis CJ,Conway CS.T he X chromosome and ovarian failure〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf),1999,51(6):673.

7 Christion Maitre S,Vasseur C,et al.Genesand premature ovarian failure〔J〕.Mol Cell Endocrinol,1998,145(1-2):75.

8 Bretherick K L,Fluker MR,et al.FM RI repeat sizes in the gray zone and high end of the normal range are associated with premature ovarian failure〔J〕.Hum-Genet,2005,117(4):376-382.

9 Aittomaki K,Lucena JLD,Pakarinen P,et al.Mutation in the follicle-stimulating hormome receptor gene cause hereditary hypergonadotropic ovarian failure〔J〕.Cell,2007,82(6):959-968.

10 陈新娜,陈贵安,李美芝.卵巢早衰患者卵泡刺激素受体基因突变的检测〔J〕.中华妇产科杂志,2006,41(5):315-317.

11 Menezo YJ,Lescaille M,Nicollet B,et al.P regnancy and delivery after stmulation with rFSH of a galatosemia patient suffering hy pergonadotropic hypogonadism;case report〔J〕.J Assist Reprod Genet,2004,21(3):89-90.