临床药师参与肿瘤科乳腺癌序贯辅助化疗的实践与分析*

张婷婷，周素玲，王 坚

东南大学附属第二医院，南京 210003

目前由于国内临床药学处于初级阶段，尤其面临着高风险的肿瘤化疗，参与肿瘤治疗的临床药师相对较少。现通过药师参与一例早期乳腺癌保乳术后，以表柔比星(EADM)+环磷酰胺(CTX)+多西他赛(DOC)(AC-T方案)的序贯辅助化疗的用药实践，探讨临床药师开展的药学服务在肿瘤药物治疗中发挥的作用和工作方法。

1 病史摘要

患者，女，28 岁，身高 162 cm，体重 65 kg。因“右乳浸润性导管癌术后化疗后一月”入院。患者2009年7月无意间发现右乳肿块，在外院行肿块活检病理示：乳腺浸润性导管癌，中分化，癌组织累及神经；免疫组化示：ER(++)，PR(++)，P53(+)，C-erb-B2(+++)。8月行“右乳肿块扩大切除术+腋下淋巴结清扫”，术后病理纤维组织增生，炎性细胞浸润，异物巨细胞反应，未见肿瘤残存，淋巴结未见转移。术后排除化疗禁忌，予EADM+CTX(AC)方案化疗2周期，肝功能异常，经保肝治疗无明显好转。查体一般情况可，心肺未见异常，腹软，肝脾未扪及。辅助检查：血常规、肾功能指标均在正常值范围内；肝功能异常：谷丙转氨酶 (ALT)124 IU·L-1，谷草转氨酶(AST)86 IU·L-1；心电图正常，窦性心律。

治疗方案：保肝降酶治疗，乳腺癌综合治疗(包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗。目前处于全身化疗阶段)。

2 临床药师参与临床用药过程

2.1 掌握患者基本情况

患者为青年已婚女性，确诊为“右乳浸润性导管癌I期(T1N0M0)”，在符合适应征的条件下选择保乳术。降低其复发率和转移率是保乳术的目标，多项大规模、多中心、前瞻性临床试验和长期随访结果表明[1]：保乳手术与传统根治性乳房切除手术比较，无复发率和总生存率相近，同时可大大地提高患者的生活质量，增强患者的自信心。

患者术后已接受了2周期AC方案化疗，所使用的化疗药物EADM主要存在心脏毒性和骨髓抑制，CTX则存在骨髓抑制、影响肝功能，致胃肠道及泌尿道反应等。且患者出现了肝功能异常且保肝效果不佳的情况。

2.2 药物治疗过程的参与

2.2.1 药物的选择根据NCCN(National Comprehensive Cancer Network，美国国家综合癌症中心联盟)推荐的临床指南[2]，保乳术后的综合治疗包括辅助化疗6～8周期后，对胸壁+锁骨上区±内乳区进行放疗，ER/PR(+)的患者行内分泌治疗。再者，30余年100多项临床试验为乳腺癌化疗提供了多种药物选择，而辅助化疗方案经历了数次改进[3]，从CMF(环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶)方案，到基于蒽环类药物的方案，再到现在的含紫杉醇类方案。早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)对16组临床试验(共14000例患者)的荟萃分析结果显示，与CMF方案比较，使用蒽环类方案能使5年和10年死亡率分别降低3.5%和4.6%。

4个周期AC方案是乳腺癌患者术后辅助化疗的标准方案之一，NSABP临床试验提示，其疗效等同于6周期CMF[4]，从副作用比较，尽管蒽环类（AC方案）药物组要明显高于单用CMF组，但是其副作用都是能够耐受的。加之患者之前选用的AC方案(EADM 90 mg，iv，d1+CTX 1.0 g，iv，d1；21 天为一个周期)，经讨论，暂时仍采用AC方案。药师分析：患者出现的肝功能损害极有可能与化疗药物有关，EADM经肝脏系统排泄；CTX必须经肝微粒体被氧化生成4-羟CTX后进入细胞，开环后形成磷酰胺氮芥而产生细胞毒作用。

保肝药选择：病历记载，经还原型谷胱甘肽片及甘草酸二铵胶囊保肝治疗效果不佳，此次换用综合方案(复方甘草酸单铵注射液160mg，iv gtt，qd+多烯磷脂酰胆碱注射液4支，qd+苦参碱葡萄糖注射液250 mL，iv gtt，qd)。 由于病人 ALT、AST 数值较高，表明肝脏对该化疗药物较为敏感，药师建议化疗期间及化疗前后都应坚持预防性的保肝治疗。

患者保肝降酶治疗3天后，检查测示：ALT 72.5 IU·L-1、AST 25.3 IU·L-1、TBIL 9.7 μmol·L-1、DBIL 3.1 μmol·L-1，肝功能有明显好转，可在保肝基础上进行原AC方案化疗。为减少病人肝脏的负担，参阅药品使用说明书中EADM药物代谢动力学数据及NCCN治疗指南，在EADM总量不变的前提下在其半衰期内分次缓慢注射，具体方案修正为：EADM 50 mg，iv，d1+CTX 1.0 g，iv，d1+EADM 40 mg，iv，d2。患者第3周期化疗结束时肝功能已恢复至正常范围内。

2.2.2 方案的选择与修正当患者进行第4周期化疗时，入院前复查肝功能显示肝损害：ALT 140 IU·L-1、AST 59 IU·L-1，药师询问病人后发现与其未坚持服用保肝药物有很大关系。因此，第4周期化疗前的保肝治疗加入双环醇片，50 mg，po，tid，并嘱其坚持服用，待化疗结束后根据复查肝功能情况逐减。

患者系保乳术年轻女性，属复发的高危人群，同时其对AC方案的毒副作用很敏感，考虑采取较为成熟的不同给药方案如序贯化疗和剂量密度序贯化疗。序贯化疗(sequential chemotherapy)或区组序贯化疗 (block sequential chemotherapy)是指应用几个周期最适剂量药物A后再给予几个周期最适剂量药物B的化疗方式，其中药物A和B可以是单药也可以是联合的既定方案。联合化疗一直是辅助治疗的主要形式。这些新的给药方式在一定程度上改善了乳腺癌的疗效和治疗指数。多方药理实践和临床数据表明，乳腺癌患者的辅助化疗可从紫杉醇类药物(Taxanes)中获益[5，6]。证实4周期AC序贯4周期紫杉醇3周方案(T3)疗效优于不含紫杉醇的方案[4，6]，但多西他赛（DOC，多西紫杉醇）与紫杉醇同属紫杉烷类药物，两者哪个疗效更佳，目前并未见确切报道。临床药师与医师共同研究，结合病人的生理、病理和经济情况，认为虽然多西他赛价格偏贵，但其可以避免紫杉醇带来的严重过敏反应、肝脏毒性和大剂量激素所致的胰岛功能损伤。因此制定适合该乳腺癌保乳术后的辅助化疗方案为AC-T序贯治疗。方 案 为 ：EADM 50 mg，iv，d1+CTX 1.0 g，iv，d1+EADM 40 mg，iv，d2，21 天为一个周期 (共需 4 周期，已行 3 周期)，序贯以 DOC 120 mg，iv gtt，持续 2 h，21天为一个周期(共需4周期)。为减轻DOC的过敏反应、水钠潴留、胃肠道反应等不良反应，在接受DOC治疗期前均必须口服糖皮质激素类。但是辅助用药的选择尚无模式参考，医师化疗前拟采用地塞米松片4.5 mg，po，化疗前一天晚8点、化疗当天早8点服用，化疗前用盐酸异丙嗪25 mg，im，盐酸托烷司琼100 mL+地塞米松注射液5 mg，iv gtt。鉴于DOC和紫杉醇相比的优点是过敏反应发生率低，药师建议无须给予联合预防用药，此无形中增加了人体的和经济的负担。依据药品说明书，使用多西他赛前只需口服地塞米松等糖皮质激素，化疗前3天持续服用。医师选择辅助用药并无规范指南，预防用药也和患者自身的易敏程度相关。骨髓抑制－中性粒细胞减少是DOC最常见的不良反应，而且通常较严重。目前，该患者已顺利完成后续化疗，在此AC-T的序贯辅助化疗中先后出现了II度至III度骨髓抑制，经人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗，得到恢复。

2.3 药学监护计划

2.3.1 在院药学监护临床药师参与肿瘤科查房时，须对病人及其家属做用药预防提示，诸如常见不良反应的症状、如何预防与及时通知医护人员。药师还需持续关注用药过程中病人的生理和精神状况，倾听患者的诉求。本例患者因为年轻，对自己的身体状况很有信心，因此可能会忽略一些用药后的细节问题，药师结合实例和有关药动学知识深入浅出地向其解释CTX大剂量静滴时可能出现泌尿道反应。因其代谢产物可致血性膀胱炎，即出现少尿、血尿和蛋白尿，预防的方法是用药期间大量饮水(3L·d-1)直至用药后2天。同时，EADM和CTX作为细胞毒性药物会导致肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症，药师建议关注检查血尿酸水平，注意饮食，必要时可通过药物控制。

另外，临床药师对肿瘤用药的使用和不良事件须对护士进行宣传：蒽环类抗癌药物的严重毒性反应为心律失常，多在给药后24小时发生，为自限性，不会进一步引起心脏的损害；少数产生亚急性心包炎-心肌炎综合征；最严重的急性中毒是慢性充血性心衰，与给药剂量和方法有关，同样的总量药物，小剂量给药或延长给药时间，可以明显降低心脏毒性；另外，该类药物静脉注射如外漏可致组织坏死，能迁延数周，目前尚无特殊治疗措施。

2.3.2 治疗后的出院宣教告知患者与家人了解疾病状况和治疗方案，关注药物的不良反应：如使用的药物均会造成骨髓抑制，嘱其定期进行血液学检查，关注白细胞和血小板的数量，并注意保暖，远离其他病员，谨防感染；应注意休息，防止劳累，因其前3个化疗周期曾出现肝功能受损，EADM的消除半衰期较长，CTX的血浆蛋白结合率较高，容易出现积蓄，尤其病人比较敏感，口服保肝药物仍需维持，有些保肝药物存在停药反跳，不可顿时停药；有任何不适请及时与相关医师或临床药师联系。

3 讨 论

3.1 本例中患者在AC化疗两周期后发生的肝损害经甘草酸二胺及还原型谷胱甘肽治疗效果不佳。换用甘草酸单铵是基于：(1)对肝脏类固醇代谢酶有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎、抗过敏及保护膜结构等作用；无明显皮质激素样副作用。(2)促进胆红素代谢，减少ALT、AST释放；诱生γ-IFN及白细胞介素Ⅱ，提高NK细胞活性和OKT4/OKT8比值和激活网状内皮系统；抑制肥大细胞释放组织胺；抑制细胞膜磷脂酶A2(PL-A2)和前列腺素E2(PGE2)的形成和肉芽肿性反应。(3)抑制自由基和过氧化脂的产生和形成，降低脯氨羟化酶的活性。(4)调节钙离子通道，保护溶酶体膜及线粒体，减轻细胞的损伤和坏死；促进上皮细胞产生黏多糖。(5)复方成分中含盐酸半胱氨酸和胆碱。盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，是一种必需氨基酸，在人体可合成胆碱和肌酸。胆碱是一种抗脂肪肝物质。对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用，当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱注射液可提供高剂量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，它在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，而且在功能上优于后者。它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，磷脂分子尚可分泌入胆汁。

3.2 临床药师通过参与查房，利用药学理论和循证药学的积累和医师共同讨论治疗方案，与护理人员交流用药注意点，连同患者一起组成了治疗团队，在化疗过程中跟踪观察并尽力减少药物的不良反应，协助医护人员在提高患者肿瘤治疗效果的同时，改善病人的生存质量，把工作重点放在关注患者合理用药和用药过程中的细节问题上，努力实现临床药师的价值。

[1] 张保宁，邵志敏，乔新民，等.中国乳腺癌保乳治疗的前瞻性多中心研究[J].中华肿瘤杂志,2005,27(11):680-4.

[2] NCCN Practice Guidelines in Oncology[S].vol.2.2005:BINV-F 2/4.

[3] 刘哲斌,邵志敏.乳腺癌术后辅助化疗:共识与争议[J].循证医学,2009,9(2):70-3.

[4] 陆劲松,林燕苹.多西紫杉醇联合环磷酰胺在早期乳腺癌辅助化疗中的应用[J].循证医学,2009,9(2):77-81.

[5] 关 印,徐兵河.序贯化疗在乳腺癌辅助治疗中的研究进展[J].癌症进展杂志,2007,5(3)：225-32.

[6] 蒋蓓琦,李正东,庄志刚.多西他赛治疗乳腺癌2种方案的临床安全性研究[J].药物不良反应杂志,2009,11(3):165-8.