糖尿病周围神经病变药物治疗进展

李 静

无锡市人民医院药剂科，江苏 无锡 214023

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常见的并发症，以远侧对称性神经病变为主要表现，麻木、疼痛、痛觉过敏、肌无力等严重地影响患者的生活质量。其病理机制非常复杂，与长期严重的高血糖及由此导致的代谢障碍、微循环异常、氧化应激自由基增多、神经营养因子缺乏和自身免疫紊乱等多因素有关。

其药物治疗缺乏特异性方法，良好的血糖控制是治疗基础，采取包括针对病因和病理生理机制的治疗措施、症状控制的方案、预防和治疗因神经病变而引起的其他器官系统的并发症等。临床上对因治疗多以纠正代谢紊乱（如依帕司他、甲钴胺等）为主，辅以神经营养（如神经生长因子）、改善循环（如尼莫地平）、拮抗氧化应激（如硫辛酸）、中医中药（如川芎嗪、银杏达莫）等综合治疗措施。本文从DPN的发病机制就其治疗药物进展予以综述。

1 纠正代谢紊乱

1.1 醛糖还原酶抑制剂 （aldose reductase inhibitors，ARIs）

ARIs是目前比较理想的药物，已在临床获得广泛应用，可有效降低神经细胞内山梨醇水平，恢复Na+-K+-ATP酶的活性和肌醇平衡，提高神经传导速度及形态学异常[1]。主要药物如依帕司他（Epalrestat），临床应用多年，能有效改善患者感觉和运动神经功能，改善麻木、自发性疼痛等症状，疗效确切，不良反应少。另有菲达司他（Fidarestat）、AS-3201处于临床试验阶段。

1.2 糖基化产物抑制剂

此类药物对DPN的作用尚处于实验阶段。如氨基胍可以抑制糖基化终末产物生成，在实验性糖尿病大鼠中它可改善神经传导速度及神经血流。Samuel等[3]发现有些降血糖药物如吡格列酮、二甲双胍、己酮可可碱，除可以降低血糖、治疗糖尿病周围血管病变外，还具有抑制糖基化的作用。对DPN的疗效仍需进一步考察。

1.3 维生素类

维生素类是治疗DPN最基本、应用最早的药物，临床使用广泛，已获得稳定疗效，少有不良反应。研究显示[4]，糖尿病患者有潜在维生素B12缺乏，部分DPN患者的实验室检查资料中维生素B1、维生素B6含量呈低水平，促进DPN的发生，故用维生素治疗有效。近年来采用的新制剂甲钴胺（mecobalamin）为一种活性维生素B12制剂，通过甲基化的功能参与体内甲基转移作用，参与核酸、蛋白质及卵磷脂的合成，并促进髓鞘形成和轴突再生，从而修复受损的神经细胞，改善神经传导速度。目前已有大量关于甲钴胺治疗DPN的临床试验，如500 μg·d-1静滴治疗可改善自发性肢体疼痛、肢体麻木、皮肤感觉减退等症状，肌电图监测神经传导速度比治疗前有显著提高[5]。

1.4 小牛血去蛋白提取物

小牛血去蛋白提取物是从发育旺盛的健康小牛血清中提取的一种生物活性物质,含天然氨基酸、小分子肽、糖脂、核苷、碳水化合物及其它生物活性物质，可以不通过蛋白激酶C的途径直接激活丙酮酸脱氢酶，使细胞在缺氧的情况下利用葡萄糖，增加细胞氧的摄入，从而使ATP生成增加，改善细胞能量代谢，促进神经髓鞘细胞再生，改善微血管病变，增加末梢神经的传导功能，减轻DPN症状，目前已有爱维治（Actovegin）、迪艾洛维等被批准上市。在一项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验中，予爱维治静滴 20天 （2000 mg·d-1） 继以口服 140天，（1800 mg·d-1，1 日 3 次），发现可显著改善 2 型糖尿病患者DPN症状，改善感觉功能，提高生存质量[6]。

1.5 N-乙酰基-L肉毒碱（N-acetyl-L-carnitine，ALC）

有研究发现，糖尿病患者体内肉毒碱减少，其代谢异常也是DPN形成的一个原因。Sima等[7]评估了分别以ALC 500mg和1000mg、一日3次的剂量治疗DPN的随机对照试验，认为ALC可以有效缓解DPN的疼痛症状，并能提高神经纤维再生和振动感觉。但亦有部分临床试验提示ALC对DPN无效，尚需进一步研究。

2 改善微循环

2.1 钙拮抗剂

有报道用钙拮抗剂尼莫地平治疗DPN有效，且不良反应少，尤其适用于存在高血压的DPN患者，值得临床推广应用[8]。其治疗作用为：增加神经末梢周围血流量，改善缺血缺氧；增加神经内毛细血管密度，促进微血管生长；改善神经突触前肾上腺素能反应和直接的神经保护作用。

2.2 血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI）

ACEI介导血管内皮依赖的血管舒张，ACEI治疗已被证实可以提高轻微神经病变的电生理评估。在一个长达12个月的双盲、安慰剂对照临床试验中，群多普利（trandolapril）被证实可以提高腓神经运动纤维传导速度、M波波幅和F波潜伏期[9]。目前多用于糖尿病肾病的防治，对DPN的疗效尚需进一步考察。

2.3 前列腺素E（prostaglandin E，PGE）

PGE可扩张血管、减低血液粘稠度、抗血小板聚集，对DPN有确切的疗效。近来多应用LipoPGE1脂微球载体注射液 （前列地尔注射液），与PGE比较，对血管刺激小，能显著降低肺内失活率，所需剂量小，不仅可改善糖尿病患者的末梢循环，同时对受损神经功能的恢复也有促进作用[10]。常与甲钴胺、硫辛酸、依帕司他和活血化瘀中药联用，可明显提高对DPN的疗效。

2.4 巴曲酶

巴曲酶是由巴西蝮蛇Bothrops atroxmoojeni蛇毒经生物工程提纯、精制的丝氨酸蛋白酶的单成分制剂，可诱发内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂，使纤溶酶原激活成纤溶酶而起溶栓作用，并可降低血粘度，抑制红细胞聚集及沉降，增加红细胞变形能力，降低血管阻力，从而改善微循环。研究发现[11,12]，巴曲酶8 Bu·kg-1·d-1能明显改善DPN大鼠周围神经的传导速度，改善DPN大鼠的血液流变学，故巴曲酶有望成为治疗DPN的有效药物之一。目前已有东菱迪芙、立止血等药用于临床治疗脑血栓、血栓闭塞性脉管炎等疾病，尚未用于DPN的治疗。

2.5 蝮蛇抗栓酶

蝮蛇抗栓酶是从蝮蛇蛇毒中分离的以精氨酸酯酶为主要成分的一种酶制剂，通过抗凝、溶栓、降脂、去纤、疏通微循环和抗氧化作用，使组织摄氧增加，从而促进神经病变恢复，其应用现状类似巴曲酶。临床实验显示，蝮蛇抗栓酶不仅能改善DPN患者临床症状及体征，还能提高神经传导速度[13]。

3 拮抗氧化应激

3.1 硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）

ALA是强效抗氧化剂,可激活丙酮酸脱氢酶,使磷酸肌酸/肌醇和ATP/ADP之比恢复正常，清除自由基，再生抗氧化物质，是最近治疗DPN的热门药物。对4个随机临床研究共1258例患者的分析表明，静脉注射ALA 600 mg·d-1可显著改善疼痛等症状[14]。转酮醇酶抑制剂苯磷硫胺（benfotiamine）是另一个在DPN临床应用中有效的抗氧化剂，其治疗糖尿病性多发性周围神经病变的研究表明，该药有改善周围神经病变和疼痛的作用[15]。目前国外正在将苯磷硫胺与ALA制成合剂，试用于临床。

3.2 依达拉奉

依达拉奉是一种具有捕获羟自由基活性的抗氧化剂，可对抗自由基与铁离子引起的脂质过氧化活性，抑制血管内皮细胞损害，减轻组织缺血及损伤，改善微循环尤其改善神经传导，从而减轻神经功能损害。目前主要用于脑血管疾病的治疗，近来有报道依达拉奉对DPN有一定的疗效[16]，尚需进一步研究。

3.3 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）抑制剂

近年来，高血糖状态下PKC激活成为糖尿病内皮功能受损的一个重要机制。细胞内高血糖可以激活PKC途径，增加反应性氧化产物的产生，并可通过PKC-NF-κB上调系膜细胞内细胞间粘附，从而加速动脉粥样硬化的发生。一项多中心随机对照双盲Ⅱ期临床试验，予PKC-β 抑制剂ruboxistaurin （RBX，LY333531） mesylate 32mg·d-1和 64mg·d-1治疗一年，可以缓解轻症 DPN患者的感觉症状和提高其神经功能[17]。

4 补充神经营养因子

4.1 神经生长因子（nerve growth factor，NGF）

研究显示，糖尿病患者血浆及神经节中NGF含量下降，一项长达12个月的多中心随机对照双盲临床试验证明，补充外源性重组人神经生长因子（rhNGF）（0.1 mg·kg-1，每周3次），可改善DPN症状[18]。目前已有NGF注射剂批准上市，试用于DPN的辅助治疗。

4.2 神经营养因子-3（neurotrophic factor-3，NT-3）

NT-3可营养交感神经元、大直径纤维神经元和运动神经元，对DPN的防治作用尚在实验阶段。Huang TJ等[19]发现，在离体实验中，50 ng·mL-1NT-3可以预防糖尿病鼠的感觉神经元的线粒体功能障碍。

4.3 神经节苷酯（gangliosides，GS）

GS能促进外伤性及中毒性神经病变的恢复，减轻轴突性缺氧引起的神经功能性损伤，补充GS，可促进轴突的生长，激活Na＋-K＋-ATP酶，遏制神经细胞钙离子内流，减轻水肿，改善神经功能。张兆成等[20]对30例DPN患者，应用单唾液酸神经节苷酯静滴 40 mg·d-1，肌注 20 mg·d-1治疗 4 周后，随机对照观察，结果总有效率83.33%，建议早期使用，以获得周围神经功能恢复。

5 中医治疗

中医治疗DPN 辩证多在“痹症”、“痿症”范畴。有中药复方、中药专方、中药提取物治疗，针灸治疗等。中医辩证治疗改善病人症状效果确切，与西药结合效果有叠加作用，能进一步提高疗效。

陈立平[21]应用黄芪桂枝五物汤加味与甲钴胺联合治疗DPN。李剑虹等[22]应用甲钴胺与川芎嗪联合静脉滴注治疗DPN，治疗后神经传导速度明显加快，且无药物不良反应。赵金利[23]应用银杏达莫注射液和前列地尔治疗该病患，治疗后血糖较前有显著降低，肢体麻木、疼痛或感觉异常基本消失，浅感觉及腱反射明显改善。刘保华等[24]依据中医理论，予以益气活血、养阴生津、温经通络的中药方剂：选用人参、黄芪、葛根、当归等中药，同时配合针刺上、下肢特定穴道，配用营养神经的西药维生素B1、B6及甲钴胺，以上3种疗法综合运用，明显改善了病患症状，提高受损神经的传导速度，且降低了血脂、血流变指标。

6 小 结

综上所述，DPN是糖尿病最常见的并发症和主要致残原因之一，由于DPN的发病机制是多方面的，它的治疗是个棘手的问题。美国糖尿病协会关于糖尿病神经病变的诊断和治疗指南似可参考，仅列表1。高血糖本身对神经有毒性作用，严格控制血糖可降低和延缓DPN的发生和发展，是治疗DPN的基础，同时针对不同患者、不同病情及不同体质选用相应的药物，如在运用ARIs、维生素等效果确切、不良反应少的基本药物基础上，制定个体化给药方案，恰当地选用神经营养（如神经节苷酯、神经生长因子）、改善循环（如尼莫地平、群多普利）、拮抗氧化应激（如硫辛酸、依达拉奉）、中医中药（如川芎嗪、银杏达莫）等辅助治疗，常可意外地改善患者的生活质量，达到较理想的疗效。

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