女性Alport综合征

姚小丹 综述 陈惠萍 审校

1927年，Alport［1］首次报道血尿伴耳聋的家族性进展性肾炎，即Alport综合征(Alport syndrome，AS)，此后不乏AS相关报道和研究，但多限于男性患者，对女性AS患者的临床表现、早期诊断等研究及报道均较少。事实上，女性在X染色体连锁显性遗传AS(XLAS)家族中发病率高出男性一倍(图1)，由于XLAS女性患者早期临床表现轻且临床经过不典型，因此确立诊断者少而诊断贻误者多。

近年一些学者开始关注女性AS(尤其XLAS)，欧洲AS研究组单位收集并分析多个家系的女性患者，否定了以往“女性AS患者通常较轻，无须关注与治疗”的错误观点［2］，使肾脏病医师更加关注女性AS患者的临床病理改变特征、准确诊断、长期预后及其作为亲属肾移植供者是否合适等问题。

女性AS的遗传学基础

遗传基因、遗传方式及外显率 女性AS的遗传方式同样包括常染色体显性遗传AS(ADAS)、常染色体隐性遗传AS(ARAS)及XLAS。其中XLAS占AS家族的比例高达85%［3，4］，其相关的突变基因是COL4A5，Ⅳ型胶原分子的 α5链为该基因产物［4］。构成Ⅳ型胶原的 α3-α4-α5 链存在于肾小球基膜(GBM)、近端肾小管基膜及晶体被膜，而构成Ⅳ型胶原分子的α5-α5-α6链主要分布在包囊壁及皮肤基膜。由于女性XLAS患者两条X染色体等位基因均有表达(包括正常和异常基因产物)，因此属于X染色体基因产物的嵌合体，导致其与男性患者临床、病理特征及预后的差异。而ARAS与ADAS的发生率、临床表现与病理特点无性别差异［5］。

同一XLAS家族内男性患者临床表现与进展过程极相似，女性患者则存在极大个体差异，这种差异在Alport［1］报道的家族中亦存在，该家族中进入终末期肾病(ESRD)的5例女性患者年龄范围是24～83岁，这一现象未见于其他类型的AS家族［6］。

图1 XLAS家族男性与女性患者发病率推算示意图(假设外显率和生育力相同，分别以一例XLAS男性患者的家族和一例XLAS女性患者的家族后代推算男性和女性患者的总例数)

X染色体COL4A5突变基因外显率男性为100%，女性仅为80%，因此有部分女性患者虽有基因型改变却无相应临床表现及病理特征。目前尚无结论证实外显率高低与基因型类别之间是否存在关联。

女性AS患者亦存在复合基因突变，如COL4A3与COL4A4基因同时突变，或同一基因多位点突变(如同一染色体上COL4A5基因的两位点突变)，这类基因型患者的临床表型往往更严重［2］。

女性XLAS患者与X染色体灭活 女性体细胞具有两条X染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。从胚胎早期(通常在妊娠第16天)开始，体内各组织细胞内两条X染色体中的一条，随机地发生浓缩成异染色质而被灭活，细胞学检查见通常仅位于核膜的边缘，即所谓的Barr小体。失活的X染色体的DNA复制较正常的延迟，且不能产生mRNA，因此女性X染色体上的基因产物表达量与男性基本等同，而非男性的两倍。女性之所以被称为嵌合体，是因为从X染色体基因表达可见每个女性体内有两种细胞，一种细胞表达父亲的X染色体基因，另一种细胞则表达母亲的X染色体基因。XLAS女性患者一部分细胞表现了正常的X染色体上的野生型Ⅳ型胶原的α5链，另一部分细胞表达的则是异常X染色体上突变的α5链。

理论上，体细胞内两条X染色体中哪一条被灭活是随机的，即50%的体细胞中父源X染色体发生灭活，而另外50%的体细胞中母源X染色体发生灭活。实际上，XLAS家族的女性患者即便来自同一家族，个体间差异仍相当大，并不能用随机性灭活来解释［7，8］。目前关于这一现象的解释包括:X染色体灭活存在偏性(即并非完全随机性灭活)，部分X染色体可能逃逸灭活，Xist(X inactivation-specific transcript)基因或灭活中心基因的影响以及突变基因或致病的染色体更易于发生灭活等［9－12］。X染色体随机性灭活的偏性可致体内或局部高达90%的体细胞表达X染色体突变基因产物，不同年龄的女性或不同部位组织的体细胞的X染色体随机性灭活的偏性各不相同［9］。这些研究解释了女性患者临床表现、病理损害及临床预后个体间的差异。

女性AS患者临床表型的个体间差异与X染色体灭活及偏性间的关系仍存在争议［4，10，11］。Vetrie等［8］的早期研究结果不支持X灭活不平衡对女性患者临床表型的影响，他们采用外周血细胞研究X染色体灭活比例，5例慢性肾功能不全女性患者的正常X染色体被灭活的比例并无偏倚。最新的XLAS转基因动物模型已证实X染色体灭活比例显著影响雌性动物临床表型，X染色体灭活的比例可作为判断临床疾病预后的指标［10，13］。另有研究表明，女性XLAS患者出现蛋白尿的程度与致病X染色体灭活比例存在相关性［2，14］。

女性AS的临床表现

女性患者肉眼血尿发生率明显高于男性，约10%～15%的女性以此为首发症状，病程中因感染等诱因出现反复发作肉眼血尿;发生蛋白尿的年龄往往较男性晚(约晚10～20年)，程度亦较轻。高血压少见，通常出现肾小球滤过率下降的年龄比男性晚15～20年［15－17］。因此女性 XLAS的总体预后较男性好［4，16，18］。

部分女性XLAS患者长期持续单纯性血尿，随年龄增长可出现微量白蛋白尿，肾功能稳定。而另一部分女性XLAS患者病情缓慢进展，因感染或其他诱因(妊娠、劳累、化学因素或过敏因素刺激)而显示突发起病，以大量蛋白尿伴或不伴低白蛋白血症为首发症状就诊，经类固醇激素或其他免疫抑制剂初始治疗后可出现类似原发性肾病综合征样的部分缓解，甚至完全缓解，但病情反复发作后重新治疗往往无效。长期随访的女性患者显示蛋白尿及血清白蛋白水平可呈现大幅度波动。蛋白尿的程度可能与血清白蛋白水平之间不完全平行。即使有严重低白蛋白血症，其高脂血症往往并不突出［13，15，19］。

女性较男性肾外表现的发生率低且程度轻。XLAS女童明显听力下降及眼部病变均较少。南京军区南京总医院全军肾脏病研究所随访资料显示成年女性XLAS患者较少出现严重前房圆锥形晶体畸形或典型视网膜雀斑点样病变，典型的晶体锥形改变也相对少见，而白内障、散光有一定的发生率［3，4，15］。女性XLAS患者出现听力下降的年龄比男性晚，30岁后方能检测出高频听力下降，且常表现出两则不对称;50岁后才出现明显听力下降［3］;伴有明显耳聋的女性患者往往较早发生肾功能不全。

大多数年轻女性患者能顺利妊娠，部分患者妊娠或分娩后出现蛋白尿加重、低白蛋白血症及肾功能损害。妊娠期间病情加重者或并发妊娠高血压者，终止妊娠可能减缓病情。

对临床诊断过程的分析研究显示XLAS女童无明显临床症状或仅表现为单纯镜下血尿，肾外表现罕见，所以通常难以诊断，多数女性XLAS患者在成年后甚至老年时才得以确诊。女性XLAS患者接受肾活检的比例亦小于男性XLAS患者［15］，多数患者在成年后因家族中男性确诊后才得以确诊或纠正诊断，因此其临床漏诊或误诊的机会大于男性。

女性AS的病理

从接受肾活检的AS患者分析，女性所占的比例明显少于男性，且接受肾活检的年龄大于男性，肾活检组织学病变不均一性较男性普遍，总体上病理改变较男性轻［12，15］。

肾活检组织学证实肾小球改变从基本正常、轻微病变、轻度系膜增生性改变、直至局灶性节段性肾小球硬化样病变，中老年女性患者可见高比例的肾小球球性或节段废弃，肾小管间质改变相对较轻，间质片状或成簇的泡沫细胞的发生率较男性患者低20%［12，15，18］。大多 AS 患者的常规免疫荧光无免疫球蛋白和补体沉积［12，15］，或伴非特异性 IgM 沉积。一小部分女性患者可在AS病理损害的基础上同时合并原发性IgA肾病、特发性膜性肾病、膜增生性肾炎、高血压病肾损害或糖尿病的肾损害等［20］。

无论是ARAS还是 ADAS，Ⅳ型胶原 α3或 α4链染色在男女患者并无显著差别。而XLAS男女性患者之间除Ⅳ型胶原α5链染色上的差异外，Ⅳ型胶原 α3或 α4链染色亦存在较大差异［19］。男性XLAS患者(包括儿童与成年患者)GBM完全不表达Ⅳ型胶原α5链，同时伴α3链及α4链完全不表达，而女性患者的GBMα3链及α4链往往减弱正常表达，或Ⅳ型胶原α5链出现马赛克样改变［21］，仅少数患者Ⅳ型胶原α3链、α4链及α5链完全不表达，约近20%的女性GBMⅣ型胶原α5链表达正常。

肾小球包囊壁和皮肤基膜Ⅳ型胶原α5链表达异常是XLAS的特征性诊断依据，典型患者表现为同一肾小球GBM和(或)包囊壁，或同一段皮肤基膜出现节段性马赛克样缺失。但亦有部分女性患者表现为α3和(或)α5链完全缺失，或大部分缺失，或基本不缺失。肾小管基膜α3链或α4链正常或减弱，α5链明显减弱或不表达。部分女性患者的肾小球包囊壁与皮肤基膜α5链表达不一致的现象，即包囊壁α5链表达正常或减弱，而皮肤基膜出现大片段缺失，反之亦然。

女性XLAS患者的超微病理结构改变与男性患者不同。女性多出现GBM厚薄不一，部分患者GBM变薄范围可＞50%，因此常常需与薄基膜肾病(TBMN)鉴别，尤其是儿童患者。多数成年女性患者表现为基膜变薄与增厚分层同时出现在同一肾小球或同一血管袢上。约近10%～15%患者超微结构改变符合典型AS特点，而Ⅳ型胶原α3、α5链并无缺失样改变。采用双套色技术及共聚焦显微镜检查能提高诊断的准确性及排除实验假象［21，22］。

女性AS的诊断

XLAS女性患者临床表现轻、病程长，病理改变不典型，因此确诊较男性困难。加上病程中伴随疾病较多，误诊及延迟诊断的概率较男性大。影响女性XLAS患者诊断的伴随疾病或并发症包括:妊娠、呼吸道或尿路感染、皮肤紫癜、甲状腺疾病、尿路结石、高血压及糖尿病。病理诊断较常误诊为局灶节段性肾小球硬化、TBMN、IgA肾病、系膜增生性肾炎、妊娠相关性肾损害。男性XLAS患者亦可能出现病理误诊，误诊则以系膜增生性肾炎、微小病变肾病、IgM肾病、IgA肾病相对较多。对于ARAS来说，肾脏病理在男女性别间无显著差别，而女性ADAS与TBMN病理上常无法鉴别。

女性AS患者的诊断更多依赖于细致的家族史调查与长期的肾内与肾外表现的随访观察。肾活检诊断时其光镜下的提示性病理改变较少且不典型，应细致观察超微病理改变，结合肾脏与皮肤胶原染色结果进行分析诊断。在我们随访的家族中，相当比例的女性因先证者得到确诊后才进行临床评估，或在接受皮肤活检后确诊，或因其后代出现临床表现才接受肾活检。进入慢性肾脏病3～5期的女性XLAS患者往往不能进行肾活检，通过皮肤活检、基因型检测及结合家族先证者可确立诊断。

女性AS的预后

一般认为女性患者的预后良好，但近年研究显示女性XLAS患者发生肾功能不全的比例高达20%～30%。欧洲AS合作研究组收集329个家系，195个家族中288例女性XLAS患者分析，其中51例(18%)发展至ESRD，34例发生慢性肾功能不全，两者共计 30%［16，17］。女性 XLAS患者发生 ESRD的危险因素包括:儿童期发作性肉眼血尿、肾病综合征及GBM广泛增厚等，其中蛋白尿与发生ESRD的关联最大。女性XLAS患者约70%伴蛋白尿，约20%于40岁前发生 ESRD，30%于60岁前发生ESRD。若＞40岁患者既无蛋白尿也无高频听力下降，则临床预后通常较好。眼部改变及听力下降与蛋白尿及肾功能间的关系不如男性患者明显。

女性患者肾小球包囊壁及皮肤基膜上α5链表达的比例是否能反映X染色体灭活不平衡或XLAS病情轻重是一个值得探讨的课题。病理观察显示，部分包曼囊壁完全不表达，或较大片段皮肤基膜完全不表达的XLAS女性，其临床表现通常出现早且经过较重，发生肾功能不全者多，同时其家族中男性患者病情通常较重，但也有不少例外。

在男性XLAS患者，肾外表现(听力下降)及肾功能不全的发生时间均与基因型有肯定的相关关系，即发生错义突变的男性患者在30岁前发生听力下降的比例为60%，而其他类型基因型患者发生听力下降的比例高达90%。男性XLAS患者的大片段缺失，无义突变，或框内小突变等基因型导致男性患者在30岁前发生ESRD的概率为90%，而错义突变基因型的男性XLAS患者在30岁前发生ESRD的概率为50%，剪切位点突变基因型的男性XLAS患者在30岁前发生ESRD的概率为70%。因此，鉴定基因型有助于预测男性XLAS患者的预后。女性患者的基因型亦包括大片段重排、无义突变、错义突变、剪切位点突变、甘氨酸替代、框内小型缺失，但女性AS患者的基因型与临床表型间的关联关系并未得到证实［10，11，16］，欧洲合作研究组的研究否定了基因型与预后相关。因此早期确定基因型并不能预测女性患者的临床预后，而蛋白尿的出现与患者的预后(出现ESRD)有明确的关联。听力下降与ESRD间的关联关系也有统计学显著性，而眼部晶体改变与患者发生ESRD间的关系也未得到证实。

XLAS女性患者的超微结构有其特殊性，GBM改变包括:(1)GBM增厚或增厚与变薄同时存在;(2)单纯GBM变薄;(3)大多BGM变薄;(4)BGM基本正常，同时足细胞的改变亦表现出节段性特征。不同的病变可能预示不同的预后，特别是节段性肾小球硬化、节段性基膜增厚、节段性足细胞足突融合及囊壁黏连与女性XLAS中年后发生慢性肾功能不全存在联系。

肾组织胶原染色在女性患者亦存在多种类型，龚伟等［15］研究发现胶原亚链在肾组织不同部位表达的多种组合或类型，并依据这些组合推测患者及其家族的疾病遗传方式。对XLAS患者皮肤Ⅳ型胶原α5链的初步观察发现，患者皮肤胶原的表达也可分为完全缺失、大部分缺失、完全或大部分减弱、节段性马赛克样改变等类型，这些不同的类型与临床表现之间可能存在一定相关性。

女性AS患者能否作为亲属肾移植供肾［17，20］

近年来临床观察发现不少所谓“突变基因携带状态”的母亲因供肾而在短期内进入ESRD。故肾科和移植外科医师必须为XLAS家族内亲属肾移植向患者家族及医学伦理委员会提供更科学的咨询与审定依据。具体的措施包括:(1)确定患者家族是否属于XLAS家庭或ARAS家庭。要求术前进行细致家族调查，绘制遗传家系图，确定供者与受者关系。获取家庭中各患者和候选供者的尿液检查、高频听力检查和晶体与眼底检查的临床资料(ESRD家庭成员的调查、本人与家族先证者感音性听力检查、晶体与眼底检查和病理依据)。(2)收集AS确诊的依据，包括先证者肾组织及皮肤组织胶原染色、肾活检标本的超微病理检查，供受者皮肤活检Ⅳ型胶原分子α5链染色分析或(和)基因型鉴定资料。(3)供者的肾脏功能检查及尿液分析，听力测定及眼底与晶体的检查。肾功能检查应当包括同位素检查(ECT检查)分肾功能，尿液分析包括蛋白尿与微量白蛋白尿分析。

经检查确定为XLAS或ARAS的患者或疑似患者均不宜作为肾移植供者。XLAS家族女性携带者或患者作为亲属肾移植供者是最不可取的选择，特别是40岁以前曾出现蛋白尿或肉眼血尿者。45岁以上仍未出现蛋白尿及高频听力下降的女性成员也应慎重考虑作亲属肾移植的供者，因这部分供者仍有可能发生ESRD。因此，应鼓励XLAS家族中非受累亲属作为候选供者［20］。ARAS或ADAS家族的健康女性或女性携带者发生ESRD的可能较XLAS家族成员小，但临床已出现蛋白尿或有反复肉眼血尿病史的成员仍不应作为亲属肾移植的供者。

约8%～10%的男性患者接受肾移植术后产生抗GBM抗体，可能出现移植肾抗GBM肾炎，而女性患者接受肾移植术后发生移植肾抗GBM抗体的概率远低于男性受者［23］。

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