菲啰啉吡咯的合成工艺改进*

徐海云， 冯翠兰

(商丘师范学院 化学系，河南 商丘 476000)

1985年，Barton和Zard[1]报道了在非亲核碱,如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，硝基烯烃与异氰基乙酸乙酯缩合可方便地制备出5-位未被取代的各种吡咯。Barton-Zard吡咯合成法具有起始原料易得、反应条件温和、产率高、产物易于纯化等优点，因而被广泛应用于卟啉领域，常用来合成卟啉的吡咯前躯体。Ono N[2]与Lash T D等[3]相继将Barton-Zard法扩展到某些芳香族硝基化合物的反应来合成芳环共轭吡咯化合物,以便制备稠合芳环的卟啉衍生物或导电聚合物[4，5]。由于1,10-邻菲啰啉表现出丰富的配位化学，作为合成芳环共轭卟啉的重要中间体,菲啰啉吡咯的相关研究已引起人们的广泛兴趣[2，3，6]。文献[2，3]方法采用5-硝基-1,10-邻菲啰啉(1)在DBU的作用下，与异氰基乙酸乙酯发生Barton-Zard反应合成了稠合邻菲啰啉环吡咯化合物(2)。该方法所用碱DBU对水比较敏感，需对所用溶剂进行无水处理，且产物的分离及后处理较为繁琐。

本文对文献[2，3]的合成工艺进行改进，采用价廉易得的无机碱K2CO3代替价格昂贵、来源困难且对反应条件要求苛刻的有机碱DBU；用廉价的无水乙醇代替无水THF，通过1与异氰基乙酸乙酯的Barton-Zard反应合成了2(Scheme 1)。改进方法不仅有效提高了产率，还进一步拓宽了芳香族硝基化合物与异氰基乙酸乙酯发生Barton-Zard反应合成芳环共轭吡咯分子时对碱的选择范围；同时，该方法还具有反应条件温和，溶剂或试剂价廉易得、毒性低，后处理方便，合成成本明显降低等优点。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X4型显微熔点仪(温度计未经校正)；Bruker ARX500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker Vector型红外光谱仪(KBr压片)；Perkin-Elmer 204B型元素自动分析仪。

异氰基乙酸乙酯参考文献[7]方法合成；THF，用前经金属钠除水；DBU， Acros； 其余所用试剂均为市售分析纯，直接使用。

1．2 合成

(1) 1的合成

在三口烧瓶中加入1,10-邻菲啰啉5．0 g(28 mmol),浓硝酸50 mL，搅拌下于室温缓慢滴加浓硫酸100 mL，滴毕，于115 ℃～120 ℃回流反应1 h。冷却至室温，倒入碎冰(25 g)中，待冰全部溶解后，边搅拌边滴加30%NaOH溶液至混合液呈中性。减压抽滤，滤饼用少量冷水洗涤2～3次，用水重结晶得浅黄色晶体1 3.63 g，收率58.1%， m.p.200 ℃～201 ℃(202 ℃～204 ℃[8])；1H NMRδ： 7.78(m, 2H), 8.38(t,J=3．00 Hz， 1H), 8.64(s， 1H), 8.98(t,J=4.3 Hz， 1H), 9. 26(t,J=2．0 Hz， 1H), 9.30(t,J=2．0 Hz， 1H)； Anal.calcd for C12H7N3O2： C 64.00, H 3.13, N 18.66; found C 64.04, H 3.10, N 18.61。

(2) 1的合成

在圆底烧瓶中加入无水K2CO31.52g(11 mmol)和无水乙醇25 mL，剧烈搅拌，氮气保护下慢慢滴加混合液[1 2.25 g(10 mmol)+异氰基乙酸乙酯1.13 g(10 mmol)+无水乙醇4.5 mL]5 mL,滴毕，于室温反应24 h。减压抽滤，滤液旋蒸除溶，粗品用氯仿/环己烷重结晶得黄色晶体2 1.73 g，收率59.3%， m.p.286 ℃～288 ℃(290 ℃ dec[3])；1H NMRδ： 1.48(t,J=7.2 Hz， 3H), 4.48(q,J=7.2 Hz， 2H), 7.54(q,J=4.2 Hz， 1H), 7.65(q,J=4.3 Hz， 1H), 7.77(d,J=3．0 Hz， 2H), 8.32(q,J=3.2 Hz， 1H), 9.02(q,J=2.0 Hz， 1H), 9.08(q,J=2.0 Hz， 1H), 10.1(t,J=4.0 Hz， 1H), 10.6(br s， 1H); IRν： 3 421(N-H), 1 683(C=O) cm-1； Ana1.calcd for C17H13N3O2： C 70.09, H 4.50, N 14.42; found C 70.02, H 4.47, N 14.48。

2 结果与讨论

2．1 1的合成

文献[12]方法以25%发烟硫酸作催化剂，在170 ℃下将浓HNO3加入到1,10-邻菲啰啉的硫酸溶液中进行硝化反应制备1。实验中发现该方法由于反应过于剧烈，不易控制且出现大量碳化现象，产率也较低(24．4%)。我们改用浓硫酸作催化剂，于室温将浓硝酸缓慢滴加到反应液中，待滴完后再升温至115 ℃～120 ℃回流反应。改进方法反应平稳、易控制，没有出现明显或较多的氧化现象，收率达到58.1%。另外，我们还尝试了在醋酸酐/醋酸催化下的硝化反应，收率仅20．6%。由此可见，改进方法能够取得较为理想的产率。

2．2 合成2的条件优化

(1) 碱和单一溶剂对Barton-Zard反应的影响

虽然文献[2，3，9]已合成了2，但并未有具体的合成步骤或产率的报道。本文对合成2的条件进行优化，以寻找最佳的反应条件。

1 10 mmol，其余反应条件同1．2(2)，考察碱和单一溶剂对Barton-Zard反应的影响，结果见表1。由表1可见，以无水THF为溶剂时，用DBU为碱较无机碱K2CO3所得产物的收率略高；用K2CO3为碱时，THF是否经过无水处理对反应影响不大，但用DBU时，由于其对水比较敏感，所以需要在无水条件下进行反应。以无水乙醇为溶剂时，用K2CO3为碱时效果明显优于DBU，产率由49.1%[2]提高至59.3%。相对于价格昂贵、来源困难、对反应无水条件更严格的DBU来说，K2CO3价廉易得、来源广泛，且所用的无水乙醇也比THF更便宜、更安全，无需对其进行无水处理，免除了使用DBU时THF必须进行的无水处理过程及繁琐的产物分离过程。

最佳的碱为K2CO3；最佳溶剂为无水乙醇。

表 1 碱和溶剂对Barton-Zard反应的影响*

*1 10 mmol，其余反应条件同1．2(2)

(2) 混合溶剂对Barton-Zard反应的影响

以K2CO3为碱，其余反应条件同1．2(2)，考察混合溶剂[10，11]对Barton-Zard反应的影响，结果见表2。由表2可见，以V(乙醇)∶V(THF)=1∶1为最佳溶剂。但与单一溶剂无水乙醇相比，产率提高幅度有限。综合考察，以无水乙醇为最佳溶剂。

表 2 混合溶剂对Barton-Zard反应的影响*

*以K2CO3为碱，其余同表1

表 3 K2CO3用量对Barton-Zard反应的影响*

*r=n(1)∶n(K2CO3);以EtOH为溶剂，其余同表1

以EtOH为溶剂，n(1)∶n(异氰基乙酸乙酯)=1∶1,其余反应条件同1．2(2)，考察K2CO3用量[r=n(1)∶n(K2CO3)]对Barton-Zard反应的影响，结果见表3。由表3可见，当r=1．0∶1．1时，产率最高(59．3%)。

综上所述，合成2的最佳反应条件为：1 10 mmol,n(1)∶n(异氰基乙酸乙酯)∶n(K2CO3)=1．0∶1．0∶1.1，于室温反应24 h,产率59.3%。

[1] Barton D H R, Zard S Z. A new synthesis of pyrroles from nitroalkenes[J].J Chem Soc, Chem Commun，1985,16:1098-1100．

[2] Ono N, Hironaga H, Ono K. A new synthesis of pyrroles and porphyrins fused with aromatic rings[J].J Chem Soc,Perkin Trans 1,1996,5:419-423．

[3] Lash T D, Novak B H, Lin Y. Synthesis of phenanthropyrroles and phenanthrolinpyrroles from isocyanoacetates:An extension of the Barton-Zard pyrrole condensation[J].Tetraheron Lett,1994,35(16):2493-2494．

[4] Lash T D, Lin Y, Novak B H,etal. Porphyrins with exocyclic rings.Part 19:Efficient synthesis of phenanthrolinporhyrins[J].Tetrahedron,2005,61:11601-11614．

[5] Tsai Y C, Davis J, Compton R G,etal. Polypyrrole coated mercury film electrodes for Sono-ASV analysis of cadmium and lead[J].Electroanalysis,2001,13(1):7-12．

[6] Okujima T, Mifuji A, Nakamura J,etal. First synthesis of porphrin-fused 1,10-phenanthroline-Ruthenium(II) complexes[J].Org Lett,2009,11(18):4088-4091．

[7] Hartman G D, Weinstock L M. Thiazoles from ethyl isocyanoacetate and thiono esters:Ethyl thiazole-4-carboxylate[J].Org Synth,1979,59:183-189．

[8] Smith G F, Cagle F W Jr. The improved synthesis of 5-nitro-1,10-phenanthroline[J].J Org Chem,1947,12：781-784．

[9] Tang J, Verkade J G. Nonionic superbase-promoted synthesis of oxazoles and pyrroles:Facile synthesis of porphyrins andα-C-acylamino acid esters[J].J Org Chem,1994,59(25):7793-7802．

[10] Bobal P, Lightner D A. An improved coupling procedure for the Barton-Zard pyrrole synthesis[J].J Hetrocyclic Chem,2001,38:527-530．

[11] 廖勇刚,宋建新,王立功,等． Barton-Zard反应合成2-乙氧羰基-4,5,6,7-四氢异吲哚方法的改进[J].化学试剂,2006,28(11):663-667．