STEAP4基因多态性与维吾尔族人胰岛素抵抗的相关性

郭艳英，周 玲，姚晓光，严治涛，王红梅，罗文利 ，沈 岩，李南方

1中国医学科学院 北京协和医学院 基础医学院博士后流动站，北京 1000052新疆维吾尔自治区人民医院博士后工作站，乌鲁木齐 8300013新疆维吾尔自治区人民医院高血压科新疆高血压诊断治疗研究中心，乌鲁木齐 8300014中国医学科学院 北京协和医学院 基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室，北京 100005

·论著·

STEAP4基因多态性与维吾尔族人胰岛素抵抗的相关性

郭艳英1,2，周 玲3，姚晓光3，严治涛3，王红梅3，罗文利3，沈 岩4，李南方3

1中国医学科学院 北京协和医学院 基础医学院博士后流动站，北京 100005
2新疆维吾尔自治区人民医院博士后工作站，乌鲁木齐 830001
3新疆维吾尔自治区人民医院高血压科新疆高血压诊断治疗研究中心，乌鲁木齐 830001
4中国医学科学院 北京协和医学院 基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室，北京 100005

目的研究前列腺六次跨膜上皮抗原4(STEAP4)基因多态性与维吾尔族人胰岛素抵抗的关系。方法研究对象来自新疆和田地区2127例维吾尔族人肥胖等代谢性疾病的横断面调查研究，胰岛素抵抗病例组669例[胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)≥2.365%]，正常对照组664例(HOMA-IR≤1.335%)。首先对50例胰岛素抵抗患者(HOMA-IR≥2.3)STEAP4基因的功能区进行测序，根据连锁不平衡(r2>0.8)和最小等位基因频率>5%的原则选择代表性变异在自然人群中行病例对照关联研究。结果STEAP4基因测序共发现16个变异，其中新发现10个。在关联分析的3个变异中，rs8122(P/Pc=0.004/0.012)和rs1981529(P/Pc=0.015/0.045)与维吾尔族人的胰岛素抵抗表型关联。多元线性回归分析结果显示，rs8122 3种基因型间(GG>GA>AA)的腰围(P/Pc=0.032/0.256)、体重指数(BMI)(P/Pc=0.004/0.032)、HOMA-IR(P/Pc=0.010/0.08)、空腹胰岛素(P/Pc=0.023/0.184)及rs1981529 3种基因型间(AA>AG>GG)的腰围(P/Pc=0.005/0.040)、BMI(P/Pc=0.002/0.016)水平均有逐渐减小趋势。胰岛素抵抗病例组单倍型1(rs8122 G- rs1981529 A- rs34741656 G)的频率明显高于对照组(P=0.021)。结论STEAP4基因多态性与新疆维吾尔族人的肥胖相关胰岛素抵抗关联。

遗传流行病学；关联研究；胰岛素抵抗；维吾尔族

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)在肥胖相关疾病，如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝的发病中起关键作用。已经明确IR是一种慢性低度炎症状态，许多脂肪源性的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-6均参与了IR的发生[1-2]。IR是遗传因素、营养水平和生活方式共同作用的结果。2007年，Wellen 等[3]研究发现，前列腺六次跨膜蛋白2(six-transmembrane protein of prostate 2，STAMP2)[又称前列腺六次跨膜上皮抗原4(six-transmembrane epithelial antigen of prostate 4，STEAP4)或肿瘤坏死因子诱导的脂肪相关蛋白(TNF-induced adipose-related protein，TIARP)]是鼠的炎症反应和IR的负向调节剂；STEAP4基因敲除鼠在正常饮食下能自发形成代谢性疾病，表现为IR、糖耐量异常和脂肪肝。2008年，Arner 等[4]报道人脂肪组织中STAMP2的表达与IR有关。STEAP4(基因数据库统一命名)基因定位于7q21.12，该区已知是2型糖尿病、IR和风湿性疾病(已证明代谢和免疫系统间有紧密联系)的易感区[5-7]。因此，笔者推测STEAP4基因的等位基因变异可能调节胰岛素敏感性并与人的IR表型相关。

维吾尔族是新疆最大的少数民族，和田地区的维吾尔族人因其地理位置集中、经济相对滞后、生活方式简单且统一，最大限度地减少了环境因素的影响，且因文化信仰的影响很少有异族通婚，同时其遗传背景高度同源，因此和田地区的维吾尔族人是研究多基因遗传性疾病的理想种族。新疆多次流行病学调查报告维吾尔族人的超重肥胖患病率高达50%左右[8-9]。因此，本研究选择和田地区的维吾尔族人通过测序筛查STEAP4基因代表性变异位点，研究其与IR表型的关系。

对象和方法

对象来源于2007年1月至2月新疆和田地区20～70岁维吾尔族2127人的肥胖、高血压、糖尿病、血脂紊乱的横断面调查研究[10]，该研究人群胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)≥2.365%的669例(男244：女425)作为IR的病例组，HOMA-IR≤1.335%的664例(男248：女416)作为正常对照组(表1)。排除继发性肥胖、肿瘤、明显肝肾疾病者(结合病史、体格检查、实验室检查确定)，排除体重过低者[体重指数(body mass index，BMI)<18.5 kg/m2]。本研究经新疆维吾尔自治区人民医院道德伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

测量方法及标准血压、身高、体重、腰围(waist circumference，WC)的测量均由培训合格的专业人员按标准方法连续测量2 d，每次血压测量均是在坐位休息至少10 min后连续测量3次，连续2 d 的6次血压值，2次身高、体重、WC值的平均值被用于进一步数据分析。所有研究对象均留取清晨空腹肘静脉血样，除明确糖尿病者外均口服75 g无水葡萄糖粉行葡萄糖耐量实验检查，30 min内分离血浆并于-20℃保存。血样所有生化指标在新疆维吾尔自治区人民医院检验科同批次专人检测完成[包括总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial glucose，2HPG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FIN)]。BMI=体重(kg)/身高(m)2，HOMA-IR= (FBG×FIN/22.5)。

STEAP4基因测序及多态性检测研究对象的基因组DNA采用试剂盒抽提(PAXgene blood DNA Kit，A QIAGEN/BD Company)。选取50例(HOMA-IR≥2.3)(男27：女23)无亲缘关系的维吾尔族人，对STEAP4基因所有外显子、外显子-内含子交界区、5’和3’非编码区～1 kb(untranslated regions ，UTRs)序列进行PCR扩增及测序分析(ABI 3130xl，BigDye Terminator Cycle sequencing V3.1/V1.1 Kit，Applied Biosystems，Foster City， California，USA)，基因数据库中NT_007933.14为参考核酸序列。在测序发现的最小等位基因频率(minor allele frequency，MAF)>5%的常见变异位点中，根据连锁不平衡(linkage disequilibrium，LD)关系(r2>0.8)选择代表性变异位点，采用TaqMan- PCR(ABI PRISM 7900HT Sequence Detection System，Warrington，UK)技术在流行病学调查获得的自然人群中进行基因型鉴定。基因分型质量控制措施如下：每个384孔板均设有空白对照、阳性对照，并随机分布病例对照样本。基因分型的读取率为>98%，重复检测的一致率为100%。数据库已有报道的变异位点的TaqMan-PCR基因分型的探针和引物信息从美国应用生物系统的网站获得(http://myscience.appliedbiosystems.com)。

统计学处理采用SPSS 15.0统计软件，定量资料以均数±标准差或中位数表示，明显偏态的定量资料(FIN、FBG、2HPG、TG)用log转化使其符合正态分布；病例对照组间临床资料的比较采用单因素方差分析，两组间基因型频率分布比较采用χ2检验；优势比(odds ratio，OR)和95%可信区间(confidence interval，CI)采用Logistic回归计算；采用多元线性回归控制年龄、性别影响后分析最小等位基因每增加1个IR相关数量性状水平的变化；Hardy-Weinberg平衡、LD及单倍型分析采用SNPAlyze7.0专业版(DYNACOM Co.Ltd., Mobara, Japan)软件完成；统计把握度用PowerSampleSize软件计算(PSversion2.1.31,http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSa- mpleSize)；P<0.05为差异有统计学意义，校正P值用Bonferroni’s 法计算(单次检验的P值×检验次数)。

结 果

人群基本特征IR病例和对照组间性别构成、年龄水平差异无统计学意义(P均>0.05)，而病例组患者的WC、BMI、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、FBG、2HPG、TC、HDL、LDL和TG水平明显高于对照组(P均<0.001)(表1)。

STEAP4基因测序结果及代表性变异位点选择在50例(HOMA-IR≥2.3)维吾尔族人中对STEAP4基因测序共发现16个变异位点，其中，内含子区7个，外显子区3个，3′-UTR区6个(表2)。在MAF>5%的11个常见变异中，根据LD关系(r2>0.8)(表3)选取-237a/c(新发现)、224A/G (rs1981529、Gly75Asp)、364G/A (rs34741656、Ala122Thr)、7414 G/A (rs8122)和6031T/G(新发现)作为代表性变异位点，其中-237a/c位点仅在1110例人群中(因其MAF<5%)基因型鉴定，其余位点均在2127例人群中基因型鉴定，6031T/G(新发现)位点分型失败。

IR表型及其相关数量性状与STEAP4基因多态位点不同基因型的关系3个变异位点224A/G (rs1981529、Gly75Asp)、364G/A (rs34741656、Ala122Thr)和7414 G/A (rs8122)在IR病例及对照组的基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(P均>0.05)，其中，7414 G/A (rs8122)(P/Pc=0.004/0.012)和224A/G (rs1981529、Gly75Asp) (P/Pc=0.015/0.045)与维吾尔族人的IR表型关联；校正年龄、性别影响后，7414 G/A (rs8122)变异的A等位基因数每增加1个，IR发生的风险是0.797(0.667～0.952)(P=0.012)(表4)。采用多元线性回归控制年龄和性别影响后，7414 G/A (rs8122)3种基因型间(GG>GA>AA)的WC(P=0.032)、BMI(P=0.004)、HOMA-IR(P=0.010)、FIN(P=0.023)水平均有逐渐减小趋势，Bonferroni’s法校正后BMI水平差异仍有统计学意义(Pc=0.032)；224A/G (rs1981529, Gly75Asp)的3种基因型间(AA>AG>GG)WC(P=0.005)、BMI(P=0.002)水平有逐渐减小趋势，Bonferroni’s法校正后WC(Pc=0.040)和BMI(Pc=0.016)水平差异仍有统计学意义(表5)。-237a/c位点未发现突变纯合型，杂合型共21例，分别在病例组13例、对照组8例，因该位点的MAF<5%，故未进行关联分析。

表 1 两组间临床资料比较

WC:腰围; BMI:体重指数;SBP:收缩压; DBP:舒张压; FBG:空腹血糖; 2HPG:餐后2 h血糖; TC:总胆固醇; HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇; TG:三酰甘油；1mmHg=0.133kPa；与对照组比较，aP<0.001

WC:waist circumference; BMI:body mass index;SBP:systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; FBG:fasting blood glucose; 2HPG:2-hour postprandial glucose; TC:total cholesterol; HDL-C:high density lipoprotein-cholesterol; LDL-C:low density lipoprotein-cholesterol; TG:triglyceride；1 mmHg=0.133 kPa；aP<0.001 compared with control group

表 2 在50例患胰岛素抵抗(HOMA-IR ≥2.3)的维吾尔族人中STEAP4基因测序发现的变异位点

HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；dbSNP ID：单核苷酸多态数据库中的发现号； UTR：非翻译区；MAF：最小等位基因频率；a:选择的代表性变异位点，核酸参考序列为NT_007933.14，起始密码子的A定义为1

HOMA-IR: homeostasis model assessment for insulin resistance; dbSNP ID：single nucleotide polymorphism identified；UTR：untranslated region；MAF：minor allele frequency；a:these SNPs were used for genotyping analysis in general population，the genome sequence retrieved from GenBank (NT_010194.16) was used as a reference sequence

表 3 STEAP4基因常见变异位点(MAF >5%)间的连锁不平衡关系

表 4 维吾尔族人中STEAP4基因多态性与胰岛素抵抗表型的关系

OR:优势比；95%CI：95%可信区间

OR: odds ration；95%CI：95% confidence interval

表 5 不同基因型间胰岛素抵抗相关数量性状水平的差异比较

FIN:空腹胰岛素；a：log转换后的数据；P值为多元线性回归分析校正年龄和性别影响后的结果

FIN: fasting insulin;a：log-transformed traits；P-values were derived from multiple linear regression analysis after adjusting for age and gender

两组间STEAP4基因多态位点组成的单倍型分析3个常见变异位点7414 G/A (rs8122)、224A/G (rs1981529、Gly75Asp)和364G/A (rs34741656、Ala122Thr)共组成6个单倍型，其中频率>9%的4个常见单倍型解释了IR病例组所有单倍型99.45%的作用，两组间各单倍型构成比比较的差异无统计学意义(P=0.164)，但IR病例组单倍型1(H1，G-A-G)的频率明显高于对照组(P=0.021)(表6)。

表 6 两组间STEAP4基因单体型频率的比较

讨 论

本研究是新疆维吾尔族人肥胖相关代谢性疾病易感基因系列研究之一。由于Hapmap数据库中无维吾尔族人的遗传信息，数据库中STEAP4基因的标签SNPs对维吾尔族人可能没有特异性，所以本研究的策略是直接测序筛查维吾尔族人STEAP4基因功能区的变异位点，以期发现民族特异的常见变异及低频率的错义突变，然后根据连锁不平衡关系选取民族代表性变异位点进一步在流行病学调查获取的维吾尔族自然人群中基因分型及关联分析。

本研究在50例HOMA-IR≥2.3的维吾尔族人中对STEAP4基因的5个外显子、外显子-内含子交界区及URT区直接测序共发现16个变异位点，其中dbSNP数据库未报道的变异位点10个(内含子区7个、外显子区同义突变1个、UTR区2个)。选取的5个代表性变异位点中，6031T/G(新发现)分型失败，-237a/c(新发现)位点在维吾尔族人中未发现突变纯合型，共发现杂合型21例，在IR病例组和对照组均有分布，故该位点不是维吾尔族人IR表型的特异变异。在关联分析的3个位点中，7414 G/A (rs8122)和224A/G (rs1981529、Gly75Asp)与维吾尔族人的IR表型关联，用Bonferroni’s 法校正后阳性关联结果仍存在。采用多元线性回归分析控制年龄和性别影响后，7414 G/A (rs8122)3种基因型间(GG>GA>AA)的WC、BMI、HOMA-IR、FIN水平均有逐渐减小趋势，Bonferroni’s 法校正后BMI水平差异仍存在；24A/G (rs1981529、Gly75Asp)的3种基因型间(AA>AG>GG)WC、BMI水平有逐渐减小趋势，Bonferroni’s法校正后WC和BMI水平差异仍存在，而且IR病例组的单倍型1(rs8122 G- rs1981529 A- rs34741656 G)频率较对照组高。以上结果均提示7414 G/A (rs8122)的A等位基因和224A/G (rs1981529、Gly75Asp)的G等位基因均为维吾尔族人IR发生的保护性因素。Miot等[11]研究发现，STAMP2基因的多态位点rs6957666、rs34741656和rs7810472与高加索人的胰岛素水平有关，但前瞻性研究未发现该基因多态与IR表型-代谢综合征或2型糖尿病的患病率或发病率有关。本研究部分结果与Miot等[11]在高加索人的研究结果不一致，这种差异可能是由于遗传背景和/或环境因素如营养状态不同所致，但本研究未探讨遗传多态和饮食之间的交互作用，因此尚不能认为本研究人群从遗传和/或环境因素上不同于Miot等[11]研究的高加索人。

两个常见多态位点7414 G/A (rs8122)和224A/G (rs1981529、Gly75Asp)分别位于STEAP4基因的3’UTR区和第2外显子区。非编码区在基因表达中有重要作用[12]，UTR区参与转录后调节，其中的一些序列元件可能影响蛋白合成的启动[13]。编码外显子区富含功能变异可引起临床表型改变，人类遗传学研究的主要兴趣就是寻找可能影响蛋白结构的非同义单核苷酸多态，从而影响携带者的健康状况[14]。

本研究人群非IR对照组的平均BMI水平为(25.50±3.83)kg/m2，这可能与本研究人群中肥胖(BMI≥28 kg/m2)39%、超重(BMI≥25 kg/m2)64%患病率高有关。由于BMI是IR的重要预测指标，但在临床上还存在一部分处于代偿期的人群,如肥胖、高血压早期的患者，故非IR对照者其BMI水平也可能不在正常体重范围。最理想的非IR对照组BMI应在正常范围，并无高血压、糖代谢异常、高胰岛素血症、脂质代谢紊乱等，同时IR的检测应该用葡萄糖钳夹试验评价更精确。故本研究有必要进一步重复验证，并以更精确的表型评价IR与STEAP4基因多态的关系。

影响遗传关联分析结果的主要因素是样本量和人群分层。根据回顾性统计把握度计算，在双侧0.05检验水准及OR值为1.5时，本研究有>80%的统计把握度显著区分病例和对照组间的差异。另外，本研究的病例、对照样本来自同一地区、同一时间、同一人群，并且两组间年龄、性别匹配，因此最大程度的减小了人群分层的影响。然而，本研究的样本量仍不足以显著区分中度效应的STEAP4基因多态位点，因此应该进一步在其他人群或更大样本量中重复验证该研究结果。基因组扫描连锁分析发现，染色体7q是影响空腹胰岛素水平的主要定位区域[6]，因此有必要扩展STEAP4基因区域进一步研究基因多态与IR的关系。

总之，本研究发现STEAP4基因多态可能与新疆维吾尔族人的肥胖相关IR关联，应该进一步在其他人群或更大样本量中验证该研究结果，并且扩展STEAP4基因区域进一步研究基因多态与IR的关系。

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AssociationofSTEAP4GeneticPolymorphismswithInsulinResistanceinUygurChineseGeneralPopulation

GUO Yan-ying1,2, ZHOU Ling3, YAO Xiao-guang3, YAN Zhi-tao3,WANG Hong-mei3, LUO Wen-li3, SHEN Yan4, LI Nan-fang3

1Postdoctoral Research Station, School of Basic Medicine, CAMS and PUMC, Beijing 100005, China
2Postdoctoral Research Station,the People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, China
3Center of Diagnosis, Treatment and Research of Hypertension, Department of Hypertension, the People’s Hospital
of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830001, China
4National Laboratory of Medical Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences,
CAMS and PUMC, Beijing 100005, China

LI Nan-fang Tel: 0991-8564816，Fax：0991-8561831，E-mail: Lnanfang@yahoo.com.cn

ObjectiveTo explore the relationship between six-transmembrane epithelial antigen of prostate 4 (STEAP4) genetic polymorphisms and insulin resistance (IR) in Uygur Chinese general population.MethodsIn this cross-sectional study on the metabolic diseases (e.g. obesity) among Uygur Chinese in Hetian, Xinjiang, China,from January to February 2007, 2127 Uygur individuals were enrolled. The sample size for IR subjects [homeostasis model assessment for insulin resistance (HOMA-IR) ≥2.365%] was 669, whereas that for non-IR controls was 664 (HOMA-IR≤1.335%). STEAP4 gene was sequenced in 50 Uygur Chinese individuals with IR (HOMA-IR≥2.3). The representative variations were selected from the population based on ar2cutoff of 0.8 and a minor allele frequency of >5% for case-control study.ResultsTotally 16 variations including 10 novel variations (no reported in dbSNP) were identified in 50 Uygur individuals with IR. 7414 G/A (rs8122)(P/Pc=0.004/0.012)and 224A/G (rs1981529, Gly75Asp)(P/Pc=0.015/0.045)variations were significantly correlated with IR phenotype in Uygur subjects. As shown by multiple linear regression analysis, the mean values of waist circumference (WC) (P/Pc=0.032/0.256), body mass index (BMI) (P/Pc=0.004/0.032), HOMA-IR (P/Pc=0.010/0.08), and fasting insulin (P/Pc=0.023/0.184) among A (protection) allele carriers of rs8122 and the mean values of WC (P/Pc=0.005/0.040) and BMI (P/Pc=0.002/0.016) among G (protection) allele carriers of rs1981529 gradually declined. Haplotype 1 (rs8122 G- rs1981529 A- rs34741656 G) was significantly associated with a higher prevalence of IR (PermutationP=0.021).ConclusionSTEAP4 genetic variations are likely to be associated with obesity-related insulin resistance in Uygur Chinese general population.

genetic epidemiology; genetic association study; insulin resistance; Uygur

ActaAcadMedSin, 2011,33(3):299-305

李南方 电话：0991-8564816，传真：0991-8561831，电子邮件：Lnanfang@yahoo.com.cn

[R34]

A

1000-503X(2011)03-0299-07

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.03.018

国家自然科学基金(30850006)和新疆自治区人民医院院内项目(20080106) Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (30850006) and Foundation of People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region (20080106)

2010-10-29)