半乳糖凝集素－3及其相关抑制剂的研究进展

徐 跃，杨仙玉

(浙江农林大学 林业与生物技术学院，浙江 临安 311300)

半乳糖凝集素(galectin)家族具有保守的氨基酸序列，能专一性识别β－半乳糖苷，属动物凝集素家族［1］。目前已分离、鉴定有15种galectin［2］。galectin－3是galectin 家族中唯一的嵌合型代表［1］。galectin－3在人类基因组中由单个基因 LGALS3 编码，位于染色体 14，q21－q22，总长约17 kb，包含5个内含子和6个外显子［1］。该蛋白含251个氨基酸残基，相对分子质量为31000，有3个不同的结构域［3］:(1)12个氨基酸残基组成的N端结构域，其中的Ser6磷酸化位点具有调节细胞靶向的作用;(2)富含Gly、Tyr、Pro串联重复序列的类胶原结构，作为基质金属蛋白酶的底物;(3)C端的糖识别结构域(carbohydrate recognition domain，CRD)，包含Bcl－2 家族同源序列 BH1 中的保守基序 NWGR［1］。galectin－3主要存在于细胞质中，也可在细胞核内表达，或通过非经典途径(不通过内质网和高尔基体的加工)分泌到细胞膜表面［4］。

galectin－3广泛存在于正常细胞及肿瘤细胞中，通过与各种胞内配体和胞外配体的相互作用涉及肿瘤发生、发展过程中的多种机制，包括肿瘤细胞的黏附、分化、凋亡和转移等［4－6］。因此，galectin－3 成为近年来备受关注的肿瘤诊断和治疗新靶点［3，7－8］。目前，包括多糖、galectin－3C、多肽、抗体、核酸类等多种抑制剂已相继被研发出来［9］。本文对galectin－3在肿瘤细胞凋亡、转移中的作用以及galectin－3相关抑制剂的研究进展进行综述。

1 galectin－3在肿瘤细胞凋亡中的作用

1.1 细胞内galectin－3的抗凋亡作用

大量研究表明，细胞内galectin－3可抑制多种物质诱导的凋亡，具有抵抗细胞凋亡的作用［1，3，9］。1996年，首次报道galectin－3cDNA转染的T淋巴瘤细胞能抵抗由抗Fas抗体或星形孢菌素诱导的凋亡［6］。随后的研究发现，转染galectin－3表达载体的Burkitt淋巴瘤细胞能抵抗由抗Fas抗体诱导的细胞凋亡［1］。转染galectin－3表达载体的人前列腺癌细胞也增强了对顺铂和依托泊苷诱导凋亡的抵抗性［3］。galectin－3还能保护乳腺癌细胞免于染料木黄酮、顺铂、TNF－α、辐射、NO 等因子诱导的凋亡和失巢凋亡(anoikis)［3，6－7，9］。

细胞内galectin－3抗凋亡作用的分子机制尚在研究中。Bcl－2是一种 galectin－3 细胞内配体，与galectin－3的CRD 相结合［1］。在凋亡因子刺激下，galectin－3在线粒体膜上富集，表现出与Bcl－2类似的活性，如防止线粒体损伤和细胞色素C释放或 caspase－3 激活等。galectin－3的C端与Bcl－2 家族的BH1 域都含有 NWGR(Asp－Trp－Gly－Arg)基序，该基序被认为是抑制凋亡活性的关键结构［10］。用Ala代替基序中的Gly会使galectin－3丧失对顺铂诱导凋亡的抵抗能力［10］。这些研究结果表明，galectin－3与Bcl－2可能存在相似的抗凋亡细胞内信号通路，galectin－3可能通过与Bcl－2的结合或调节Bcl－2易位至线粒体而发挥抗凋亡作用［11］。

Ser6磷酸化的galectin－3(P－GAL3)通过激活非经典凋亡途径，对增强TRAIL敏感性起着关键作用，并确定P－GAL3作为PTEN的一种新调节蛋白［3］。galectin－3的Ser6发生磷酸化后，与配体的亲和力显著降低;而去磷酸化后，galectin－3的亲和力又完全恢复，显示Ser6磷酸化能调节galectin－3抗凋亡信号通路活性［4］。

此外，galectin－3与凋亡调节因子p53诱导的抗凋亡活性有关［9］。galectin－3 还是wnt/β－连环蛋白(catenin)经典信号传导途径的关键调节因子［1］。

1.2 细胞外galectin－3的抗凋亡作用

分布于细胞外的galectin－3能够介导细胞与细胞外基质(ECM)黏附，保护细胞免于凋亡［3］。galectin－3 的过表达显著增强了人乳腺癌细胞对层黏连蛋白、纤维连接蛋白和玻连蛋白的吸附作用，从而增强细胞对各种凋亡刺激的抵抗能力［6］。在人肺成纤维细胞培养中加入外源性galectin－3可刺激细胞增殖，该细胞增殖能被乳糖抑制，表明galectin－3通过与细胞表面糖复合物的结合，刺激成纤维细胞增殖，从而保护细胞免于凋亡，但具体机制尚不明确［6］。

1.3 细胞外galectin－3的促凋亡作用

肿瘤细胞分泌galectin－3有助于诱导肿瘤浸润性淋巴细胞中T细胞的凋亡，致使演进中的肿瘤细胞逃逸免疫调节［6］，从而促进肿瘤的增殖。研究发现，细胞外galectin－3能诱导包括血液周边单核球细胞在内的人类T细胞凋亡［1］。不同的T细胞淋巴细胞株对galectin－3促凋亡作用具有不同的敏感性，自身不表达galectin－3的T细胞株(如Jurkat，CEM和MOLT－4)比高水平表达内源 galectin－3的细胞株(如SKW6.4和H9)对外源性的galectin－3更具有敏感性［6］。

galectin－3对T细胞的促凋亡作用可促进肿瘤的增殖和演进，但galectin－3诱导T细胞凋亡的作用机制相当复杂。细胞外galectin－3与细胞表面糖蛋白CD7/CD29的复合物能触发线粒体相关的凋亡信号通路，包括释放细胞色素C和激活caspase－3等，显示CD7和CD29在此机制中起着重要作用［6］。galectin－3 结合T 细胞死亡受体 CD95(Apo－1/Fas)蛋白，从而调节CD95介导的细胞凋亡信号通路［1］。细胞外galectin－3还能结合T细胞受体(TCR)，降低 T细胞活性［4］。

galectin－3对不同细胞的抗(促)凋亡作用取决于细胞类型和刺激的性质［12］。在肿瘤发生时，细胞内的galectin－3发挥抗肿瘤细胞凋亡的作用;分泌到细胞外的galectin－3，一方面起着诱导免疫细胞(特别是T细胞)的凋亡，另一方面又保护肿瘤细胞免于凋亡，从而利于肿瘤的发生、发展［4］。

2 galectin－3在肿瘤细胞转移中的作用

galectin－3参与血管形成、与ECM的作用、肿瘤栓塞及肿瘤细胞溢出等肿瘤细胞转移过程中的重要步骤。新血管的形成是肿瘤细胞在原发部位和继发部位生长的必须条件，同时提供肿瘤细胞随血流传播的途径［5］。galectin－3的糖亲和性能促进血管内皮细胞的有丝分裂，刺激体内和体外毛细血管的形成［5］。galectin－3 与ECM 中的层黏蛋白(laminin)、Lamp1、Lamp2、IgE和Mac－2等蛋白结合而增强细胞与ECM的黏附作用［13］。galectin－3直接调节如整合素类的黏附分子的分泌，而整合素与层黏蛋白的结合调节细胞与ECM的黏附，从而间接促进细胞与ECM 的结合［5］。Mac－2结合蛋白在黑色素瘤细胞表面与galectin－3相互作用可诱导同型细胞聚集，这种聚集作用可被乳糖或抗 galectin－3抗体抑制［5］。galectin－3聚集肿瘤细胞、栓塞微血管，从而增加肿瘤细胞的转移潜能［5］。

此外，galectin－3能够抑制肿瘤细胞的失巢凋亡，使肿瘤细胞易于随血液传播而不发生凋亡，还能促进肿瘤细胞与基底内皮细胞结合，促进肿瘤的扩散与转移［5］。galectin－3的MMP－2裂解产物可能对肿瘤的转移也有一定作用［14］。

3 galectin－3抑制剂

在肿瘤细胞凋亡和转移中，galectin－3主要是通过经典的受体－配体作用发挥生物学效应［15］。因此，利用糖类、galectin－3C、多肽、抗体和核酸类药物等 galectin－3抑制剂，干预galectin－3与内源性配体结合等途径，能调节由galectin－3介导的细胞凋亡、细胞黏附、血管形成和肿瘤转移等。galectin－3抑制剂在不同小鼠活体模型和人类癌细胞的实验中取得了一定的抗肿瘤效果［8］。几种主要的galectin－3抑制剂对癌细胞的作用见表1。

表1 几种主要的galectin－3抑制剂在不同小鼠活体模型和人类癌细胞中的实验效果

3.1 糖类

3.1.1 天然多糖 柑橘果胶(Citrus Pectin，CP)是从柑橘类植物细胞壁中提取的一种多支链天然多糖，主要成分是半乳糖［20］。改性柑橘果胶(MCP)则是CP经过特定pH值和温度处理后，分支结构减少、更富含半乳糖和糖链结构的产物［19］。CP和MCP自身对细胞galectin－3的表达和分泌无影响。MCP作为galectin－3的高亲和力配体与galectin－3的CRD作用，竞争抑制体内galectin－3配体［19］。MCP对肿瘤生长和转移的抑制在一定浓度内呈量效依赖关系。当MCP达到一定浓度时，肿瘤细胞表面galectin－3位点几乎被MCP结合封闭，从而阻断细胞间的相互识别和聚集，阻止肿瘤细胞从血管获取营养，抑制肿瘤生长［20］。体外实验证实，MCP具有抑制肿瘤细胞同型聚集和异型黏附作用［20］。动物实验也证明，口服 MCP 可抑制鼠前列腺癌［20］、人乳腺癌［19］、黑色素瘤［20］、脾脏原位肿瘤的自发转移和结肠癌肝转移［20］。

3.1.2 化学修饰性糖类 运用糖簇效应和构效关系对单糖及寡糖衍生物、拟糖聚合物抑制剂进行化学修饰，增强了与galectin－3 的亲和力［9］。

单糖及寡糖抑制剂包括经过化学修饰的半乳糖、乳果糖胺、硫代二聚半乳糖、N－乙酰乳糖胺(LacNAc)和麦芽糖衍生物等。已有研究表明，lactulosyl－L－leucine(LL)［22－23］、Td131_1［24］、半乳糖C4 三唑取代化合物［15］等单糖及寡糖抑制剂［25－27］能不同程度地抑制galectin－3 的功能，阻断肿瘤细胞转移，促进肿瘤细胞凋亡。LacNAc衍生物包括合成乳果糖胺［15，28］、O－半乳糖醛肟［15，29］、3'－氨基－N－乙酰乳糖胺衍生物［9］等。其中，3种合成乳果糖胺都能不同程度的抑制galectin－3与高度糖基化蛋白90K的结合，并选择性调控肿瘤进程中的肿瘤细胞凋亡、同型细胞聚集和内皮细胞形态建成等［15］。51种合成O－半乳糖醛肟中，对galectin－3 的抑制作用最强的解离常数(Kd)值为180μmol/L。后续实验中，合成的3C－三唑－1－基－O－半乳糖醛肟对galectin－3 的抑制作用更强，Kd为11 μmol/L［15］。在合成的12 种3'－氨基－N－乙酰乳糖胺衍生物中得到最佳的抑制剂 3'－(4－甲氧－2，3，5，6－四氟苯酰胺)衍生物。基于此抑制剂与galectin－3形成晶体的3D结构分析，获得了最小Kd为320 nmol/L的新抑制剂［9］。

多价的拟糖聚合物是以非糖成分为骨架分子，连接有大量单糖或寡糖的高分子糖聚合物［9］。研究表明，一种刚性多价分子表现出糖簇效应和对不同galectin的选择性［9］。

3.2 galectin－3C

galectin－3能通过N端和C端相互作用而自身联结，其二聚体和多聚体的形成对galectin－3的抗凋亡活性起了很重要的作用，而galectin－3N端具有galectin－3发挥抗凋亡效应所必需的Ser6磷酸化位点［30］。

galectin－3C是galectin－3N 端截断的多肽，可溶性重组galectin－3C保留了CRD，能与内源 galectin－3竞争糖基结合位点。同时，galectin－3C由于缺乏N端和Ser6，而不能发生自身联结和磷酸化，从而促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤生长与转移［16］。John 等［16］将35S标记的galectin－3C(143 个氨基酸残基)作用于人乳腺癌原位裸鼠移植模型，galectin－3C作为galectin－3的竞争抑制物，可显著抑制小鼠乳腺癌肿的生长和转移，且无明显毒副作用。对小鼠SAS Proc混合模型的实验研究，也证实galectin－3C治疗后出现肿瘤生长的退化［30］。galectin－3C的治疗可减少原发性肿瘤的转移率，但对已出现的转移灶作用甚微［16］。已表达galectin－3的原发渗出性淋巴瘤细胞，转染galectin－3C后，进一步促使抗Fas抗体诱导的凋亡，其凋亡程度增加了90%～95%［30］。

3.3 多肽

Zou等［18］通过组合噬菌体展示技术筛选特异性结合ga－lectin－3 CRD的多肽抑制剂，实验显示合成多肽与细胞表面galectin－3或纯化重组galectin－3(Kd17～80 nmol/L)的亲和力极高，其中高特异性和高亲和力的多肽G3－A9和G3－C12能有效阻断galectin－3和肿瘤特异性糖抗原TFAg(Thomsen－Friedenreich glycoantigen)的相互作用，进而显著抑制流动条件下人乳腺癌细胞向内皮细胞的滚动和异型黏附，以及同型癌细胞的聚集。以Tyr－Xaa－Tyr序列为基本序列构建的20种五肽 (Xaa－Tyr－Xaa－Tyr－Phe)肽库中16号五肽 (Thr－Tyr－Asp－Tyr－Phe)对galectin－3和CG－14(chicken galectin－14)的选择性最高［15］。利用荧光标记的galectin－1 和galectin－3 对三个随机的六糖肽库进行的微球筛选得到了对galectin－3选择性较高的(N端/C端)β－半乳糖基化苏氨酸(Lac(βⅠ－O)Thr)，具有竞争抑制内源 galectin－3的作用［15］。由噬菌体展示技术获得的多肽P－30(HGRFILPWWYAFSPS)能干扰galectin－3与T抗原的相互作用，从而有效抑制癌细胞与脐静脉内皮细胞(HUVECs)的黏附［23］。此外，脂联素也能在mRNA水平下调单核细胞中的galectin－3的表达［31］。

3.4 抗体

1986年，首次有研究报道了针对特异性凝集素的单克隆抗体能抑制小鼠黑色素瘤和纤维肉瘤细胞的同型聚集和黏附，并减少黑色素瘤和纤维肉瘤的肺转移灶［8］。Glinskii等［17］研究发现抗galectin－3的单克隆抗体特异性作用于β－半乳糖苷介导的肿瘤－内皮细胞黏附，能有效减少小鼠体内乳腺癌和前列腺癌的肺和骨骼转移灶形成。抗galectin－3单克隆抗体抑制流动条件下人乳腺癌细胞向HUVECs的滚动和异型黏附［14］。有研究表明，抗糖抗体也可作为galectin－3抑制剂［9］。

3.5 核酸类药物

Honjo等［21］研究表明，反义寡核苷酸抑制乳腺癌细胞株(MDA－MB－435)中 galectin－3 mRNA 的表达，部分逆转了体外癌细胞的恶性表型，并显著降低体内癌细胞的成瘤性，抑制裸鼠肿瘤的增长。Riss等［32］研究发现，应用siRNA干扰galectin－3基因表达后，垂体瘤细胞增殖能力降低，凋亡速度加快，表明galectin－3与垂体瘤细胞的增殖与凋亡有密切关系。siRNA转染子宫内膜上皮细胞株RL9522后，galectin－3 mRNA和蛋白表达水平可下调70%～90%，使RL9522细胞G1期上升，S期下降;整联蛋白βⅠ表达降低;对细胞外纤维黏连蛋白黏附性显著降低［33］。利用RNA干扰技术抑制人大肠癌细胞系LOVO中galectin－3的表达，可使细胞增殖减慢，凋亡增加［34］。慢病毒(Lentivirus)介导的galectin－3－shRNA在体外成功干扰了肿瘤细胞中galectin－3的表达，转染组细胞凋亡率为68.78%，抑制了肿瘤的发生与发展［35］。

3.6 其他抑制剂

已知的galectin－3抑制剂都竞争结合galectin－3 CRD域，但Kahsai等［36］设计了以galectin－3非糖基结合位点为靶点的四氢异喹啉天然产物类似物(DX－52－1和HUK－921)，能改变过表达的galectin－3定位，恢复细胞常态。还有报道抗炎糖皮质激素类药物(氢化可的松和地塞米松)能降低galectin－3在mRNA和蛋白质水平上的表达［37］。姜黄素预处理的胶质母细胞瘤细胞，能减少甚至消除由紫外线辐射、烷化剂诱导的galectin－3的表达，被确定为galectin－3表达的强效抑制剂［38］。galectin－3基因敲除也被用于探索鼠肝损伤过程中galectin－3 的抗凋亡机理［39］。

4 结语

glectin－3参与的肿瘤细胞抗凋亡作用和肿瘤转移进程，是肿瘤患者致死的重要因素［9］。因此，galectin－3抑制剂被认为是一种新型的抗肿瘤药物，基于不同策略研发的抑制剂显示了不同程度的抗肿瘤效果。糖类是目前最有希望的galectin－3抑制剂。模拟天然配体的galectin－3糖类抑制剂合成方法简单，稳定性高，通过改性能提高其亲和力，易被机体吸收利用，可以通过与内源galectin－3竞争抑制相关配体，干预细胞识别、血管形成、细胞黏附和肿瘤的转移来阻断肿瘤的侵袭。

大部分多肽抑制剂都是以galectin－3蛋白CRD为靶点设计、筛选的，由噬菌体肽库筛选出的多肽药物对galectin－3的亲和力最高。但由于多肽分子给药系统不完善，稳定性差，在体内半衰期短，生物利用度低等，galectin－3多肽抑制剂的发展面临着挑战。但随着蛋白质药物长效性研究的进展，通过合理给药途径提高生物利用度，化学修饰提高多肽的稳定性等，或能促进galectin－3多肽抑制剂的发展。

基于galectin－3C具有的抗肿瘤效果和无毒副作用，可考虑将其作为相对安全可靠的抗癌药物，但还需作进一步的临床研究。

核酸类药物siRNA、反义RNA、shRNA等能有效干扰galectin－3蛋白的表达。但在mRNA水平抑制galectin－3表达，对细胞内外galectin－3的定位、浓度及其配体的表达与功能都会产生影响。因此，需要对核酸类药物进行详尽的安全性评估。

鉴于galectin－3也参与炎症、糖尿病和肾病等多种疾病，galectin－3抑制剂在其他疾病中的应用也将开展。galectin－3抑制剂及其联合化疗药物抗肿瘤作用也需进一步深入研究。我们相信不久的将来galectin－3抑制剂将用于临床，给癌症患者带来福音。

［1］Dumic J，Dabelic S，Flögel M.Galectins:an open－ended story［J］.Biochim Biophys Acta，2006，1760:616－635.

［2］Yang R Y，Rabinovich G A，Liu F T.Galectins:structure，function and therapeutic potential［J］.Expert Rev Mol Med，2008，10:e17.

［3］Fukumori T，Kanayama H O，Raz A.The role of galectin－3 in cancer drug resistance［J］.Drug Resist Updat，2007，10:101－108.

［4］李宇华.Galectin－3的亚细胞定位与结肠炎癌变的关系［D］.西安:中国人民解放军第四军医大学，2007.

［5］Takenaka Y，Fukumori T，Raz A.Galectin－3 and metastasis［J］.Glycocinj J，2004，19:543－549.

［6］Nakahara S，Oka N，Raz A.On the role of galectin－3 in cancer apoptosis［J］.Apoptosis，2005，10(2):267－275.

［7］Krzes'lak A，Lipińska A.Galectin－3 as a multifunctional protein［J］.Cell Mol Biol Lett，2004，9:305－328.

［8］Ingrassia L，CambY I，Lefranc F，etal.Anti－galectin compounds as potential anti－cancer drugs［J］.Curr Med Chem，2006，13:3513－3527.

［9］张文博.半乳糖凝集素－3及其抑制剂的研究进展［J］.中国药学杂志，2009，44(3):165－169.

［10］Liu F T，Patterson R J，Wang J L.Intracellular functions of galectins［J］.Biochim Biophys Acta，2002，1572(2－3):263－273.

［11］Liu F T，Rabinovich G A.Galectins as modulators of tumour progression［J］.Nat Rev Cancer，2005，5(1):29－41.

［12］Mazurek N，Sun Y J，Liu K F，etal.Phosphorylated galectin－3 mediates tumor necrosis factor－related apoptosis－inducing ligand signaling by regulating phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 in human breast carcinoma cells［J］.JBiol Chem，2007，282(29):21337－21348.

［13］Ochieng J，Furtak V，Lukyanov P.Extracellular functions of galectin－3［J］.Glycoconj J，2004，19:527－535.

［14］Nangia－Makker P，Balan V，Raz A.Regulation of tumor progression by extracellular galectin－3［J］.Cancer Microenviron，2008，1(1):43－51.

［15］白 卉，刘 莉，李宇华，等.肿瘤相关糖基结合蛋白Galectin－3及其治疗性配体［J］.生理科学进展，2008，39(2):129－134.

［16］John C M，Leffler H，Kahl－Knutsson B，etal.Truncated galectin－3 inhibits tumor growth and metastasis in orthotopic nude mouse model of human breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2003，9:2374－2383.

［17］Glinskii O V，Huxley V H，Glinsky G V，etal.Mechanical entrapment is insufficient and intercellular adhesion is essential for metastatic cell arrest in distant organs［J］.Neoplasia，2005，7:522－527.

［18］Zou J，Glinsky V V，Deutscher S L，etal.Peptides specific to the galectin－3 carbohydrate recognition domain inhibit metastasis－associated cancer cell adhesion［J］.Carcinogenesis，2005，26:309－318.

［19］Nangia－Makker P，Hogan V，Honjo Y，etal.Inhibition of human cancer cell growth and metastasis in nude mice by oral intake of modified citrus pectin［J］.J Natl Cancer Inst，2002，94:1854－1862.

［20］黄志良，刘海鹰.半乳糖凝素－3在结肠癌肝转移中的表达及改良柑橘果胶对其抑制作用［J］.南方医科大学学报，2008，28(8):1358－1361.

［21］Honjo Y，Nangia－Makker P，Inohara H，etal.Down－regulation of galectin－3 suppresses tumorigenicity of human breast carcinoma cells［J］.Clin Cancer Res，2001，7:661－668.

［22］Johnson K D，Glinskii O V，Mossine V V，etal.Galectin－3 as a potential therapeutic target in tumors arising from malignant endothelia［J］.Neoplasia，2007，9(8):662－670.

［23］Glinsky V V，Glinsky G V，Rittenhouse－Olson K，etal.The role of Thomsen－Friedenreich antigen in adhesion of human breast and prostate cancer cells to the endothelium［J］.Cancer Res，2001，61:4851－4857.

［24］Lin CI，Whang E E，Donner DB，etal.Galectin－3 targeted therapy with a small molecule inhibitor activates apoptosis and enhances both chemosensitivity and radiosensitivity in papillary thyroid cancer［J］.Mol Cancer Res，2009，7(10):1655－1662.

［25］Delaine T，Cumpstey I，Ingrassia L，etal.Galectin－inhibitory thiodigalactoside ester derivatives have antimigratory effects in cultured lung and prostate cancer cells［J］.J Med Chem，2008，51:8109－8114.

［26］Tejler J，Skogman F，Leffer H，etal.Synthesis of galactose－mimicking 1H－(1，2，3－triazol－1－yl)－mannosides as selective galectin－3 and 9N inhibitors［J］.Carbohyd Res，2007，342:1869－1875.

［27］Oberg C T，Leffler H，Nilsson U J.Arginine binding motifs:design and synthesis of galactose－derived arginine tweezers as galectin－3 inhibitors［J］.J Med Chem，2008，51:2297－2301.

［28］Iurisci I，Cumashi A，Sherman A A，etal.Synthetic inhibitors of galectin－1 and －3 selectively modulate homotypic cell aggregation and tumor cell apoptosis［J］.Anticancer Res，2009，29:403－410.

［29］Tejler J，Salameh B，Leffer H，etal.Fragment－based development of triazole－substituted O－galactosyl aldoximes with fragment－induced affinity and selectivity for galectin－3［J］.Org Biomol Chem，2009，7:3982－3990.

［30］侯永宏.半乳糖凝集素－3的表达与垂体腺瘤侵袭性和细胞凋亡关系的研究［D］.长沙:中南大学，2006.

［31］Weber M，Sporrer D，Weigert J，etal.Adiponectin downregulates galectin－3 whose cellular form is elevated whereas its soluble form is reduced in type 2 diabetic monocytes［J］.FEBS Lett，2009，583:3718－3724.

［32］Riss D，Jin L，Qian X，etal.Differential expression of galectin－3 in pituitary tumors［J］.Cancer Res，2003，63(9):2251－2255.

［33］雷彩霞，张 炜，孙晓炜，等.Galectin－3表达抑制对子宫内膜上皮细胞生长周期和黏附性的影响［J］.复旦学报:医学版，2007，34(2):169－175.

［34］程变巧，姜 泊，包 杰.Galectin－3 shRNA载体的构建表达及其对大肠癌细胞lovo增殖率的影响［J］.第四军医大学学报，2007，28(11):1014－1017.

［35］王明栋，王 洪，马文斌，等.慢病毒载体介导半乳凝素－3－sh－RNA沉默基因对肿瘤细胞的影［J］.第四军医大学学报，2008，29(12):1111－1114.

［36］Kahsai A W，Cui J，Kaniskan H U，etal.Analogs of tetrahydroisoquinoline natural products that inhibit cell migration and target galectin－3 outside of its carbohydrate－binding site［J］.J Biol Chem，2008，283(36):24534－24545.

［37］Dabelic S，Flogel M，Dumic J.Hydrocortisone and dexamethasone affect galectin－3 expression［J］.Period biol，2005，107:175－181.

［38］Dumi J，Dabeli S，Flögel M.Curcumin－inhibitor of galectin－3 expression［J］.Food Technol Biotech，2002，40(4):281－287.

［39］郑华川，张 鸿，关一夫，等.CCl4诱发galectin－3基因敲除鼠急性肝损伤中GRP78和BAD表达［J］.中国医科大学学报，2008，37(2):204－207.