替米沙坦片的质量和稳定性研究

李晓红 (山西省太原晋阳制药厂，太原 030031)

高血压是一种严重影响人民健康和生活质量的常见病、多发病，又是引起冠心病、脑卒中、肾功能衰竭的最危险因素。替米沙坦(telmisartan)，其商品名为美卡素(Micardis®)，是一种非肽结构型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，在临床上主要用于其他降压药不能治疗的各型高血压。替米沙坦片由德国勃林格殷格翰公司研制开发，规格为40 mg/片和80 mg/片，于1999年首次在美国上市，2000－02在英国上市，2002年在我国进口上市。替米沙坦半衰期为18－24 h，药效作用时间可达35 h，可有效控制24 h血压，符合1天1次的用药标准［1－4］。目前，替米沙坦生产企业较多，大部分为普通素片和胶囊，研究过程中发现，素片易吸潮，上市产品大多采用双铝密封包装克服此缺陷，进行薄膜包衣，不仅色泽均一美观，且防潮，可更好地保证产品质量。本文对替米沙坦薄膜衣片进行质量和稳定性研究［5－10］。

1 仪器与试药

1.1 仪器 UV/VIS 7501紫外分光光度计(上海天美科学仪器有限公司);Agilent HPLC仪，Agilent 1100.G1310A 型泵、Agilent 1100.G1314A 型紫外检测器;ZRS-8溶出仪(天津大学无线电厂)。

1.2 试药 替米沙坦原料药(常州制药厂有限公司);替米沙坦片(自制，40 mg/片);葡甲胺(西安力邦制药有限公司);交联聚维酮(上海德祥医药技术有限公司)。羧甲淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司);甘露醇:(广西南宁化学制药有限责任公司);欧巴代(上海卡乐康包衣技术有限公司);替米沙坦对照品(中国药品生物制品检定所提供，批号:100629－200401)。

2 方法与结果

2.1 色谱条件与系统适用性试验 色谱柱Diamonsil钻石 C18(250 mm ×4.6 mm，5 μm);流动相:乙腈∶0.02 mol/L 磷酸 =35∶65;流速:1 ml/min;检测波长:294 nm;进样量:20 μl。柱温:室温。在此条件下，理论塔板数按替米沙坦峰计算为3 860，分离度为 4.25。

2.2 最佳检测波长的选择 以乙腈∶0.02 mol/L磷酸=35∶65为流动相，流速1.0 ml/min，并以此流动相配制浓度为16 μg/ml供试品液，经紫外扫描可知，替米沙坦的最佳检测波长为294 nm。

2.3 对照品溶液的制备 精密称取经150℃干燥至恒重的替米沙坦对照品适量，加流动相并定容制成16.0 μg/ml的溶液，即得为对照品溶液。

2.4 供试品溶液的制备 取替米沙坦片10片，研成细粉，精密称取细粉适量(约相当于替米沙坦16 mg)，置100 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过(0.45 μm)，取续滤液作为供试品溶液。

2.5 含量测定方法 精密量取替米沙坦片三批，每批10片，分别研成细粉，精密称取细粉适量(约相当于替米沙坦16 mg)，置100 ml量瓶中，加流动相超声溶解并稀释至刻度，精密量取1 ml，加流动相稀释至10 ml，作为供试液;另精密称取105℃干燥至恒重的替米沙坦对照品适量，据2.3项下所示方法制成16.0 μg/ml溶液，作为对照液。取供试液和对照液各20 μl分别注入液相色谱仪，依法操作，分别记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量即得。方法学实验得出，方法回收率的平均回收率在99.85%，系统精密度RSD为0.43%，溶液稳定性得出该溶液在实验8 h内稳定。

2.6 线性关系考察 精密称取替米沙坦对照品20 mg，加流动相溶解并稀释至250 ml，精密吸取此液1.00，1.50，2.00，2.50，3.00 ml，稀释至 10 ml，分别制成浓度约为 8，12，16，20，24 μg/ml五梯度溶液，依法操作进行含量测定，记录色谱图。结果表明，替米沙坦浓度8－24 μg/ml范围内呈良好的线性相关性(r=0.999 8)。

2.7 样品含量测定 按含量测定项下的方法对三批样品(自制，批号:20050601，20050602，20050603)进行含量测定，检验结果分别为100.3%，100.4%，99.89%，均符合标准规定。

2.8 溶出度检查

2.8.1 检测波长的选择 根据替米沙坦具有共轭双键，有紫外吸收特征，最大吸收波长为294 nm(且辅料无干扰)，确定溶出度测定的检测波长为294 nm。

2.8.2 测定方法 取本品6片，按照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录Ⅹ C第二法)，以水900 ml为溶剂，转速为100 r/min，依法操作，经45 min时，取溶液5 ml，滤过，取续滤液 2 ml，置10 ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，按照分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A)，在294 nm的波长处测定吸收度。另取替米沙坦对照品20 mg，精密称定，置25 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1 ml，置100 ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

2.8.3 溶出度的测定 依据上述测定方法，测定样品的溶出度，结果有较好的溶出效果，符合规定。

同时，考察同一批次内药物(批号:20050601)溶出的均一性以及批次间的溶出均一性。取同一批次内的6个样品进行溶出度测定，结果见表1，表明所制备替米沙坦片批内均一性良好。另外取3个批次的样品进行溶出试验，45 min时溶出度数据见表2，各批溶出良好。结果表明本品批内和批间均有良好的均一性。

表1 替米沙坦片溶出均一性试验(批号:20050601)Tab 1 The reproducibility test of drug dissolution(No.20050601)

表2 替米沙坦片溶出度测定结果Tab 2 Dissolution determination results of telmisartan tablets

2.9 稳定性研究 将各批次样品进行强光照射(4 500 lx)、高湿(RH92.5%)、高温的影响因素试验，于第5，10天取样考察本品的稳定性。试验结果表明，本品在高温、强光照条件下10 d均未见明显质量改变，在高湿条件下放置10 d，外观在高湿下易吸潮，吸湿增重大于5%，说明本品应采用防潮包装，需在室温下密封保存。加速稳定性试验则将本品模拟上市包装三批样品，留样6个月(40℃、RH75%)，并于0，1，2，3，6 个月取样检测，与 0 d 数据比较，结果见表3。室温留样实验表明，在为期6个月的观察内，样品均无明显质量变化。

表3 加速稳定性试验Tab 3 The results of accelerated stability testing

3 讨论

通过替米沙坦影响因素试验可知其在高湿条件下有一定吸湿性，必须密封保存。采用欧巴代进行薄膜包衣，使每批产品色泽一致，不褪色，且防潮，保证了产品质量和稳定性良好;采用薄膜包衣的药品崩解时限、溶出度、片增重等各项指标均符合中国药典及内控规定，证明薄膜包衣并未影响替米沙坦片的质量，可保证替米沙坦片在人体内如常崩解、释放、吸收，从而达到治疗效果。

替米沙坦是此类药物中真正的“1日1次”降压药。以自制的替米沙坦片与进口美卡素进行外观、崩解时限、片重差异、溶出度等指标的对比，表明自制片质量完全达到进口产品的水平。因此国产替米沙坦片不仅可更好地满足临床需求，降低我国高血压用药费用，给患者提供更合理的选择，同时由于成本较低，企业具有相对的利润空间，可增加国产品牌的竞争力。

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