新型隐球菌脑膜炎病例特征分析

安雁鸣,郭晓峰,郭建花,杨慧敏,张世勇,周吉坤

2.石家庄市疾病预防控制中心流行病防治所,石家庄050011;

3.石家庄市裕华区疾病预防控制中心,石家庄 050011

新型隐球菌脑膜炎是中枢神经系统最常见的真菌感染性脑膜炎,属于常见脑炎、脑膜炎之一,其病情重、死亡率高。为探索我国包括新型隐球菌脑膜炎内的脑炎、脑膜炎的流行状况、疾病负担,石家庄市开展了疑似脑炎、脑膜炎症状监测,陆续发现了新型隐球菌脑膜炎病例,儿童较多。现分析如下。

1 内容与方法

1.1 监测试点医院的选择 根据农村地区县级综合医院2所,省、市级综合医院 2所,儿童医院和传染病院各1所的原则,选择鹿泉市人民医院、行唐县人民医院2所当地就诊量最多的农村地区县级综合医院,市区选择接诊量最大的河北医科大学第二医院与石家庄市人民医院2所三甲综合医院、河北省儿童医院和石家庄市传染病医院2所三甲专科医院为试点医院。

1.2 监测病例定义 试点医院就诊的急性起病,具有发热、头痛、呕吐等症状,伴有不同程度的意识障碍或脑膜刺激征等表现者均作为监测病例。具有以下临床诊断的均作为监测病例报告和调查：病毒性脑炎或脑膜炎(病原包括乙脑脑炎病毒、腮腺炎病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、麻疹病毒等)、化脓性脑膜炎(病原包括Hib、葡萄球菌 、肺炎链球菌、隐球菌等)、流脑、结核性脑膜炎或脑膜炎、其它疑似脑膜炎或脑炎(如狂犬病等)。

1.3 监测时间 2008年10月至2010年10月。

1.4 实验室检测 试点医院首先开展监测病例的血和脑脊液常规检测、乳胶凝集试验、细菌培养、真菌培养工作。病例的血标本、脑脊液(CSF)标本均送市、省、国家疾控中心相关实验室,同时进行细菌学、病毒学、真菌学的鉴定、分型。乳胶凝集试验、真菌培养任意一种方法检测新型隐球菌阳性即为实验室确证病例。

1.5 数据整理分析 流行病学调查个案表由市疾控中心统一录入Epidata数据库,用EpiInfo3.4.3、Stata9.0软件进行统计分析。

1.6 质量控制 所有流行病学监测、实验室检测、数据整理分析的人员都经过国家、省、市疾控中心(CDC)的专门培训,省、国家级实验室对试点医院及市CDC实验室标本进行盲样考核和抽样复核,各级实验室检测结果的一致率为100%,监测结果可靠。所有实验室试剂、培养基及耗材均为统一购置。监测方案、流行病学个案表都经预试验反复调整后确定。

2 结 果

2.1 流行强度 共报告监测病例953例,实验室确证新型隐球菌脑膜炎19例,年发病率为0.20/10万;死亡2例,年病死率为3.61%。全部为散发病例。

2.2 流行病学特征 病例中最大的53岁,最小的5个月,平均年龄为11.91岁;＜5岁、5岁～、≥15岁的年发病率分别为1.20/10万(8例)、0.77/10万(7例)、0.05/10万(4例)。男女性别比为12∶7。春夏秋冬四季发病人数分别是4、8、2、5例。病例的城乡比为依次为3∶16。其职业为散居儿童、农民、学生、托幼儿童,分别为 8、6、3、2例。城市病例发病前无植物、鸟类及其粪便等明确接触史;农村病例发病前一段时间内均与植物、鸟类或其粪便有不同程度的接触。36.84%的病例具有明确的肾病综合症(儿童3例、成人 1例)、糖尿病(成人 1例、儿童 1例)、再生障碍性贫血(儿童1例)等基础疾病。均为散居状态,无外出史。

2.3 就诊过程特点 前驱症状期一般为自购药对症治疗,症状加重后就近就医,最后转诊至省级医院。就时间间隔而言,发病至初诊为2～14 d,中位数为8 d;初诊至转诊到省级医院为2～20 d,中位数10 d;发病至最终就诊最短为2 d,最长24 d,中位数13 d。

2.4 诊断特点 24 h内临床诊断为脑膜炎、细菌性脑膜炎、结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎的比例依次是36.84%(7例)、31.58%(6例)、15.79%(3例)、10.53%(2例)、5.27%(1例)。上述临床诊断中检出实验室确诊新型隐球菌脑膜炎的比例分别为3.01%、2.38%、3.73%、0.93%。

2.4 临床表现

2.4.1 临床表现 起病隐袭,进展缓慢。在免疫功能低下的病人可呈急性发病,常以发热、头痛、恶心、呕吐为主要首发症状。症状频数如下：发热19例,体温38℃～、39℃～40℃的分别为13例、6例;头痛、恶心、呕吐、腹泻的分别有 15、9、8、4 例,其中 1例为喷射状呕吐;精神萎靡、嗜睡、抽搐、意识障碍的分别有13、8、8、7例。体征频数为 ：脑膜刺激征、颈项强直、前囟隆起、角弓反张的依次为7、6、5、2例;无皮肤瘀点、瘀斑者。患者均至少具备6项以上症状、体征,2例患者同时具备11项,平均7.7项。

2.4.2 临床表现与就诊及时性的关系 具备11项症状、体征者发病至省级医院就诊的时间间隔最长(44 d);具备6项者的间隔最短(6 d);其他患者的就诊及时性介于二者之间,平均就诊时间间隔为29.6 d;症状体征数与发病至最终就诊时间间隔呈线性正相关(r=0.878,P=0.000),见表1。省级医院入院至确诊的时间间隔为1～15 d,平均6 d。

表1 临床症状体征数与其发病至最终就诊时间间隔之间的相关分析Table 1 The correlation analysis between the numbersof clinical symptoms and signs and the time interval from incidence to the last doctoor's office visiting

2.4.3 转归与病程 痊愈、好转、未好转、死亡出院的病例数依次为 5、7、5、2例,病程分别为20～39 d(中位数34 d)、14～40 d(中位数 29 d)、21～44 d(中位数38 d)、5～33 d(均数18 d)。

2.5 实验室检测

2.5.1 标本采集 采样前1 w均使用了抗生素。试点医院均采集了血标本,脑脊液标本来自省级医院。

2.5.2 血标本检测 除3例患者的白细胞计数正常外,其他的均明显增高,在 15×109/L以上,其95%的参考值范围是(14.31±6.51)×109/L;中性粒细胞比例＜50%、50%≤、70%≤的病例依次为3例、4例、12例;血标本新型隐球菌培养、乳胶凝集试验,均为阴性。

2.5.3 CSF标本检测 除8例患者的CSF外观正常外,其他为微混或混浊;蛋白质定量指标95%的参考值范围是(0.75±0.64)g/L,其中阳性的15例;患者中有15例的白细胞显著增高,甚至达到数百个,但4例正常,其95%的参考值范围为(105.36±82.93)×106/L;除3例患者葡萄糖含量正常外,其他的明显降低,介于0.20～3.01之间;该指标的95%的参考值范围是(2.43±1.56)mmol/L,氯化物含量 95%的参考值范围为(120.50±4.67)mmol/L,其中有1例患者该指标增高,就压力而言,升高的18例,95%的参考值范围为(40.73±17.28)mmHg。对收集到的209例患者的CSF分别进行乳胶凝集试验、菌培养,依次检出阳性病例13、19例。阳性标本来自临床诊断化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、病毒性脑膜炎,未从其他病例标本中检出新型隐球菌。

3 讨 论

3.1 隐球菌病是一种人兽共患的全身性深部真菌病,其病原主要为新型隐球菌,主要侵犯中枢神经系统,约占隐球菌感染的 80%,病死率高,预后严重[1]。监测发现经省级医院规范治疗后,仍有36.84%的患者未好转或死亡。本文病例是通过覆盖220万人口的系统脑膜炎症状监测中发现的,结果基本反映了当地新型隐球菌脑膜炎的发病情况,可初步估算基于人群的发病率,评估其危险程度、疾病负担、临床特征和试验室检测结果,为今后进一步了解该病提供了现场依据。

3.2 监测病例以15岁及以下儿童为主,与其他研究有所不同[2,4]。全年均可发病,以夏季较多,可能是夏季温湿度较高,有利于新型隐球菌的生长繁殖。监测发现1/3以上的新型隐球菌脑膜炎患者存在慢性疾病、自身免疫性疾病等,提示长期广泛地应用抗生素、激素、免疫抑制剂可增加其患病机会;80%以上的病例有腐生物质接触史,提示富含鸟粪的土壤等腐生性物质是该病的危险因素。因此,预防本菌感染,除应增强机体免疫力外,还应避免创口感染土壤及鸟粪等腐生性物质。有腐生物质接触史或/和有消耗性疾病史的病例出现脑膜炎症状时,要充分考虑该病的可能,必要时重复采集CSF,以病原学检测指导临床诊断。

3.3 具有消耗性疾病史的病例临床表现较重。隐球菌为条件致病菌,仅在宿主免疫力降低时才会致病。由于具有慢性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等消耗性疾病的患者,机体抵抗力低,症状也相对较重。此外,就诊及时性也直接影响了患者的临床表现的严重程度,在统计学上表现为线性正相关,及时就诊获取规范治疗可预防病情的进一步加重,提示引导患者及时就诊的重要性。

3.4 实验室检测结果提示,多数患者血标本的白细胞及中性粒细胞比例、脑脊液中的白细胞升高,甚至升高明显。多数患者的CSF微混或混浊、蛋白质定量阳性、葡萄糖含量升高、氯化物含量降低,个别患者的CSF则无明显异常。鉴于其血、CSF标本常规检测结果与细菌性脑膜炎、慢性脑膜炎相似,亦认为CSF常规及生化指标在该病的诊断中不具有特异性[3]。血标本的阳性检出率远低于CSF,建议对能够采集到脑脊液的病例优先开展菌培养。尽管有文献报导乳胶凝集试验的阳性检出率很高[3-4]、菌培养的阳性率不高[5],但该监测还不能体现这一点,可能是试剂本身灵敏性较差,也可能是实验技术有待提高。因此,有必要进一步观察分析,以确定其诊断价值。墨汁染色法是目前临床上最有效的隐球菌确诊手段,遗憾的是该研究未收集该信息,需在今后的研究中加以注意。

[1]蔡宝祥.人畜共患深部真菌病的流行病学及防控措施[J].畜牧与兽医,2006,1(38)：1-3.

[2]谭爱莲,欧阳珊.中枢神经系统新型隐球菌病[J].中华神经精神科杂志,1993,26：241.

[3]徐楠,朱元杰,陈江汉,等.儿童隐球菌性脑膜炎临床分析[J].中国真菌学杂志,2009,1(4)：24-25.

[4]刘正印,王爱霞,李太生,等.隐球菌性脑膜炎26例临床分析[J].中华内科杂志,2002,8(41)：541-543.

[5]卢洪洲,曹天高,周颖杰,等.乳胶凝集试验对新型隐球菌性脑膜炎诊断及治疗的意义[J].中华传染病杂志,2005,3(23)：209-211.