钯催化交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖成果介绍

◆杨发丽 刘克文 杨 光

(北京师范大学化学学院)

钯催化交叉偶联反应
——2010年诺贝尔化学奖成果介绍

◆杨发丽 刘克文 杨 光

(北京师范大学化学学院)

经过近40年的发展，钯催化交叉偶联反应在大批科学家共同的努力下取得了巨大成就，为合成天然产物、复杂药物分子、聚合物、功能材料、生命活性化合物等提供了高效、精致的工具，成为支撑制药、材料化学、电子工业等现代工业文明的巨大力量。本文介绍了2010年诺贝尔化学奖得主理查德－赫克、根岸英一和铃木章在钯催化交叉偶联反应的发现和发展上作出的主要贡献，并分析了该成果的主要应用。

诺贝尔化学奖 钯催化交叉偶联 应用

2010年10月6日，瑞典皇家学院宣布将诺贝尔化学奖授予美国科学家理查德－赫克、日本科学家根岸英一和铃木章，以表彰他们开发有效的连接碳原子以构建复杂分子的方法——钯催化交叉偶联反应。

一、钯催化交叉偶联反应的相关背景

1.交叉偶联反应

偶联反应，从广义上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳－碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。

2.碳碳键形成的重要性

新碳－碳键的形成在有机化学中是极其重要的。人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳－碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳－碳键的重要性:1912年维克多·格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯－阿尔德反应获奖，1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖，2005年伊夫·肖万、罗伯特·格拉布、理查德·施罗克因在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。

3.早期研究

碳原子化学性质不活泼，碳原子之间不愿相互结合，因而涉及到两个碳原子之间的化学反应，条件要求便会比较苛刻。早在一百多年前，科学家们就已经开始在思考这个问题了。1901年法国化学家维克多·格林尼亚发现金属镁与卤代烃在醚溶液中反应生成一类高活性有机金属镁化合物，即以他的名字命名的“格式试剂”(通式RMgX，R代表烃基，X代表卤素)，利用镁原子强行塞给碳原子两个电子，使碳原子变得活跃，可以和许多亲电试剂反应构建碳－碳键。这项非常重要的成果，使格林尼亚获得了1912年的诺贝尔化学奖。然而，由于格式试剂反应活性太高，使这种方法在合成结构复杂的大分子时具有很大局限:人们不能控制活跃的碳原子的行为，反应往往产生大量的副产物，大大降低了反应的效率;另一方面，格林尼亚反应一般难以用来合成两个不饱和碳之间的碳－碳键，如芳基与烯基之间的碳－碳键。

4.有机合成中的钯催化交叉偶联反应

随着时代发展，合成有机化学的研究愈加深入，20世纪后半期，科学家们发现了大量通过过渡金属催化来创造新有机分子的反应，促使有机合成化学快速发展。特别是赫克、根岸英一和铃木章发现的钯催化交叉偶联反应，为化学家们提供了一个更为精确有效的工具。

三位科学家发现的钯催化交叉偶联反应中都使用了金属钯作为反应的催化剂，当碳原子与钯原子连在一起时，钯原子唤醒了“懒惰”的碳原子，但又不至于使它太活泼，于是形成温和的碳－钯键，在反应过程中，钯原子又可以把别的碳原子吸引过来，形成另一个金属－碳键，此时两个碳原子都连接在钯原子上，它们的距离足够接近而发生反应，生成新的碳－碳单键。

以下两个反应式代表了典型的两类钯催化交叉偶联反应。

上述两个反应的催化剂都是零价的金属钯，都使用卤代烃RX(或卤代烃的类似物)作为亲电偶联试剂。区别在于两个反应所选用的亲核偶联试剂，在反应(1)中，选用的是烯烃，反应(2)中则是一种有机金属化合物R〃M(M为Zn，B，Al或Sn)。我们所熟知的赫克反应属于反应(1)这一类的交叉偶联反应，根岸反应和铃木反应属于反应(2)这一类。由于反应底物不同，三个反应的应用范围和适用途径也各不相同，下面对三位科学家在钯催化交叉偶联反应领域作出的主要贡献进行简单的介绍。

二、三位科学家的主要贡献

1.赫克在钯催化交叉偶联反应领域的开拓性工作

赫克反应的发展过程可以追溯到20世纪60年代末。1968年赫克发现在室温条件下甲基钯卤化物或苯基钯卤化物(RPdX;R=Me，Ph;X=卤素)能够与烯烃发生加成反应，加成得到的产物通过β－氢消除最终得到丙烯或苯乙烯。该反应在有机合成领域取得了突破性进展，实现了烯烃的芳基化和烷基化，制备反应见方程(3)。

在赫克早期的研究中，有机钯化合物RPdX是由有机金属汞化合物RHgX和二价钯盐反应生成，但大量有机金属试剂的使用限制了此类反应的广泛应用。

赫克反应是最早发现的钯催化交叉偶联反应，实际上，除了赫克教授以外，日本的有机化学家沟吕木勉等人于1971年发现零价钯或者二价钯可以催化碘苯与乙烯基化合物之间的偶联反应，也为钯催化偶联反应的发现和进一步优化作出了很大贡献，因此赫克反应有时也称为沟吕木－赫克反应。遗憾的是，沟吕木勉因患胰腺癌在1980年就英年早逝，未能看到这一“非常完美的结局”。

2.根岸英一发展了更加温和的钯催化交叉偶联反应

在有机合成过程中，科学家们将碳原子连接在一起首选的方法就是把作为连接点的两个碳原子活化。继格氏试剂发现之后，科学家们在格林尼亚研究的基础上，做了大量的铁、钴、镍、铜等过渡金属催化格氏试剂与有机卤化物的交叉偶联反应的研究工作。至1975年，Murahashi将该类反应的催化剂拓展至金属钯。这个时期，也有的研究者尝试着将高活性的有机金属化合物中的金属换成锂(格氏试剂为有机镁化合物)。但不论格氏试剂还是有机锂化合物，它们都比较活泼，与一般官能团都能反应，化学选择性较低。因此，交叉偶联反应中使用这些试剂来进行合成都不是最理想的。

同一时期，根岸英一开始了一系列的研究，力求寻找一种有机金属化合物，使其在钯催化下与有机卤化物交叉偶联反应时具有更高化学选择性。他先后尝试应用锆、铝、硼、锡、锌等多种金属来制备有机金属化合物，1976年，他报道了在零价镍、钯配合物催化下，铝有机化合物与卤代烃能发生偶联反应。之后，又陆续报道了镍、钯配合物催化锌、锆等有机化合物与卤代烃之间的偶联反应。其中有机锌化合物作为亲核偶联试剂能比其它的有机金属化合物获得更高的产率，且反应条件较温和，化学选择性较高。与格氏试剂或者有机锂化合物相比，使用这种有机锌试剂时，允许反应底物的多种官能团存在不受影响。后来这类锌、铝、锆等有机金属化合物与卤代烃之间的钯催化偶联反应成为另一种合成碳－碳单键的重要反应，人们称它为“根岸英一反应”，反应通式如下:

后来，根岸英一和其他的一些研究者又做了许多对根岸英一反应的改进和优化工作。这类反应不断发展成熟，在目前天然产物的全合成中得到广泛的应用。

3.铃木章的进一步发现

在1978年，根岸英一在研究钯催化偶联反应时就已经提到过，炔基硼化合物与有机卤化物在钯催化的情况下可以发生偶联，由于不能高效地得到偶联产物，他没有进行更加深入的研究。1979年日本北海道大学的铃木章教授与他的同伴在两篇文章中报道，有机硼化合物在碱性条件下可以和乙烯基化合物或者芳基卤化物发生钯催化偶联反应，如方程(6)。反应中加入了一定量的碱，通过碱与硼的配位，有机硼试剂被活化，反应在温和的条件下就可以顺利进行。

随着研究的深入，该反应的底物逐渐扩展到烷基卤化物。该反应在较弱的碱性条件下就可以实现，具有广谱的官能团兼容性以及高的化学选择性，且通常情况下有机硼化合物稳定、无毒，因此，广泛地应用于制药工业。

三、钯催化偶联反应的应用

1.用于天然产物的合成研究

天然产物和生命活性物质有着和自然界一样复杂的组成和结构，而钯催化交叉偶联反应作为科学家们手中最高效和精确的合成工具，就像强力电焊机一样，让科学家们可以随心所欲地复制和创造复杂有机分子。目前为止，已经有百余种天然产物和生命活性物质的合成过程中运用到赫克反应，根岸反应和铃木反应也同样有着较高频率的使用。

红豆杉属植物中的一种复杂次生代谢产物——紫杉醇，是世界上应用最广泛的抗癌药物，最初从紫杉树皮中提取得到。1995年，有研究者发表了对紫杉醇的全合成，其中分子内八元环的形成是整个合成中最关键也是最困难的步骤，通过赫克反应，他精确地完成了该步骤(图1)。

图1 赫克反应在紫杉醇合成中的应用

Pumiliotoxin A是一种能影响神经系统的有毒生物碱，由毒蛙的皮肤分泌产生。Pumiliotoxin A的全合成中一个关键步骤就用到了根岸偶联反应(图2)反应中的偶联试剂选用的是一种含有β－H的烷基锌化合物。

图2 根岸反应在Pumiliotoxin A合成中的应用

最令人惊叹的例子就是海葵毒素的合成。海葵毒素是一种从海洋生物中分离出来的毒性物质，近些年的研究显示，它有一定的药用价值。海葵毒素分子极其庞大，堪称有机化学界的“恐龙”，由129个碳原子，223个氢原子，3个氮原子和54个氧原子组成(如图3)哈佛大学Kishi教授领导的研究小组经过8年努力，于1989年完成了海葵毒素的全合成，5年后，科学家们又对其合成方法进行了优化改进，大大提高了产率，改进步骤中就用到了铃木反应。

图3 海葵毒素

2.用于制药工业

据不完全统计，目前超过25%的制药业化学合成都涉及到钯催化交叉偶联反应。赫克反应已经用于抗炎药萘普生和哮喘药孟鲁司特等的大规模生产;根岸反应用于β－胡萝卜素的合成，大大缩短了反应步骤，提高了反应效率;在结构高度复杂的抗生素——万古霉素的合成中，铃木反应发挥了重要的作用。

Archazolids是一个含有8个手性中心的大环内酯，具有明显的抑制癌细胞生长的活性。Menche等人第一次完成了Archazolids A的全合成。他们在温和的条件下，运用了赫克反应较高立体选择性地实现了双烯的偶联。

图4 赫克反应在Archazolids A合成中的应用

一种海洋生物提取物hennoxazole A具有抗病毒的效用，其结构见图5，箭头所示位置是利用根岸反应将两个碳原子相连接的。

图5 根岸反应在hennoxazole A合成中的应用

从粘细菌中分离得到的埃皮霉素(Epothilone)是一类十六元环的大环内酯类药物，它对乳腺癌和卵巢癌等八种恶性肿瘤都有很好的疗效。相对抗癌明星紫杉醇，其抗肿瘤活性更好、水溶性更高、结构更简单和毒副作用更低，在一系列皮埃霉素化合物的合成中，铃木反应均占有重要的地位。图6是Epothilone的一条合成路径，其中间体化合物C的合成中，应用到了铃木偶联反应。

图6 铃木反应在埃坡霉素合成中的应用

3.用于新型材料合成

随着钯催化偶联反应的进一步发展和成熟，材料化学领域也开始应用这一精准的合成工具来合成一些结构和组成更加复杂的新型材料。现如今，这一工具的应用与日俱增，已经收获累累硕果。大量的文献报道了使用钯催化偶联反应合成高分子聚合物、功能性复杂分子。有机发光二极管OLED，具备轻薄、省电、构造简单、成本低、可视角度大等优良特性，在新型超薄优质显示屏的开发上极具应用潜力，被视为21世纪最有前途的产品之一。其发光层中的有机材料是决定OLED元件光电特性表现的关键因素，而寻找更优质的有机材料也常常会用到钯催化交叉偶联反应。

四、展望

经过近40年的发展，钯催化交叉偶联反应在大批科学家共同的努力下取得了巨大成就，为合成天然产物、复杂药物分子、聚合物、功能材料、生命活性化合物等提供了高效、精致的工具，成为支撑制药、材料化学、电子工业等现代工业文明的巨大力量，“钯催化交叉偶联反应”的发现获得诺贝尔化学奖也可谓是实至名归。然而，对于这类反应的改进及思考从未停止，如何优化条件使产生的副反应和副产物尽可能的少，怎样的反应条件才能实现环境友好，怎样才能把反应的成本降到最低，怎样才能将更多的反应从实验室走向化工厂……这些都是科学家们还在继续努力探索的问题。钯催化偶联反应还将继续影响着我们的生活，促进整个社会的进步和发展，也一定会有更加辉煌的前景。

［1］Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry，2010.

［2］胡跃飞，林国强.现代有机反应:金属催化反应［P］.北京:化学工业出版社，2008.

［3］何仁，陶晓春，张兆国.金属有机化学［P］.上海:华东理工大学出版社，2007.

［4］张韶光，张文雄.构建复杂有机分子的有力工具——2010年诺贝尔化学奖简述.大学化学，2010，25(6).