老年高血压伴肥胖患者血清MMP-9、MCP-1水平的变化及其临床意义的研究

杜 健,冷吉燕,李修英,黄慧琳,邵明柏

(吉林大学第一医院干部病房,吉林长春130021)

高血压是最常见的心血管疾病之一,它与肥胖分别独立构成心血管病及卒中的危险因素,两者同时存在的情况下,又相互影响加速、加重靶器官的损害。在对人和实验动物高血压病的多项研究中,发现MMP-9、MCP-1水平与高血压关系密切。但对于高血压伴有肥胖者,血清MMP-9、MCP-1的水平与高血压、肥胖关系鲜有报道。本研究通过测定血清MMP-9、MCP-1水平探讨其与高血压伴肥胖的关系。

1 资料与方法

1.1 对象

选择2009年3月到2010年2月在吉大一院干部病房门诊就诊及住院的原发性高血压患者和血压正常者共121例为研究对象,将符合纳入、排除标准的高血压患者分为高血压肥胖组和单纯高血压组,血压正常者分为单纯肥胖组和正常对照组。高血压的诊断标准按《2005年中国高血压防治指南》即在未用抗高血压药物的情况下,收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。患者既往有高血压病史,目前正在用抗高血压药,血压虽然低于140/90 mmHg,亦诊断为高血压。肥胖诊断依据按BMI≥25 kg/m2(亚太地区标准)。排除标准:血压≥180/110 mmHg、继发性高血压、肾血管狭窄、血清肌酐水平＞150 nmol/L或/和尿蛋白＞100 mg/dl,其他慢性炎症疾病如克隆病、类风湿、心力衰竭、急性炎症病和/或hsCRP＞20 mg/L、有脑血管病历史或临床表现(如2年内发生过脑卒中)、6月内发生心肌梗塞、有严重潜在疾病(如5年内发生过精神病、癌症、酒精或药物滥用史)、糖尿病。

1.2 方法

1.2.1 一般检查

询问病史,并于受试当日清晨,测定身高、体重、计算BMI,BMI=体重(kg)/身高2(m2),血压的测量采用标准汞柱式坐位测量法:受试者休息15 min后,用标准水银柱血压计测坐位右上臂血压3次,取其均值为血压值。

1.2.2 标本采集和处理

所有受试者均在禁食12 h后于清晨采空腹静脉血,测空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)。另取静脉血,置于抗凝管中,摇匀,离心(3 000转/分)15分钟,收集上层血清,分装EP管后冻存于-20℃冰箱内,待测血清单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)。

1.2.3 实验室检查

(1)生化指标的测定

采用葡萄糖氧化酶法测FPG,酶法测TC、TG、HDL-C、LDL-C,均由吉大一院检验科完成。

1.3 统计学分析方法

应用SPSS16.0软件进行统计学分析。实验数据用均数±标准差(±s)表示,高血压肥胖组、单纯高血压组、单纯肥胖组和正常对照组四组间比较采用单因素方差分析,四组间两两比较采用SNK-q检验;以P＜0.05为差异具有显著性。

2 结果

见表1。高血压肥胖组、单纯高血压组、单纯肥胖组和正常对照组之间在年龄、性别因素上差异无统计学意义(P＞0.05)。单纯肥胖组、单纯高血压组、高血压肥胖组BMI、TG、LDL-C均较对照组升高(P＜0.05),HDL-C均较对照组降低(P＜0.05);单纯高血压组、高血压肥胖组FPG、SBP、DBP均较对照组增高(P＜0.05)。单纯高血压组和高血压肥胖组BMI、SBP、DBP 较单纯肥胖组增高(P ＜0.05);高血压肥胖组BMI、FPG、TG、TC较单纯高血压组增高(P＜0.05)。血清MMP-9、MCP-1在对照组、单纯肥胖组、单纯高血压组、高血压肥胖组中逐渐增高,任何两组之间差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表1 四组间一般资料、生化指标、血清MMP-9、MCP-1的比较(±s)

表1 四组间一般资料、生化指标、血清MMP-9、MCP-1的比较(±s)

a:P＜0.05,与对照组比较;b:P＜0.05,与单纯肥胖组比较;c:P＜0.05,与单纯高血压组比较

组别例数 对照组(n=27) 单纯肥胖组(n=25) 单纯高血压组(n=34) 高血压肥胖组(n=35)年龄(岁) 70.97±4.71 70.37±5.83 71.03±5.29 71.07±5.27性别(男/女) 16/11 11/14 18/16 20/15体重指数(kg/m2) 22.70±1.72 25.68±4.81a 24.37±1.47ab 28.52±2.68abc收缩压(mmHg) 123.67±5.63 122.60±4.49 162.87±7.53ab 163.27±7.34ab舒张压(mmHg) 75.13±3.67 75.00±3.59 95.13±6.43ab 95.73±5.68ab空腹血糖(mmol/L) 4.70±1.18 4.74±0.78 5.06±0.65a 5.49±0.82ac甘油三脂(mmol/L) 0.99±0.60 1.43±0.50a 1.44±0.70a 1.74±0.52ac总胆固醇(mmol/L) 4.14±1.42 4.51±0.95 4.15±1.52 ;4.45±1.12c HDL-C(mmol/L) 1.87±0.73 1.49±0.64a 1.65±0.85a 1.14±0.48a LDL-C(mmol/L) 2.30±0.69 2.95±0.81a 3.18±0.74a 3.22±0.93a血清MMP-9(ng/ml) 148.52±49.95 215.71±42.51a 248.48±51.63ab 288.88±60.96abc血清MCP-1(pg/ml) 81.90±25.62 95.50±25.70a 114.32±28.53ab 139.46±32.73abc

3 讨论

随着生活环境和膳食结构的改变,肥胖在世界范围内流行,已经成为一个全球关注的公共健康问题。肥胖与心血管疾病(高血压、动脉粥样硬化)、2型糖尿病、血脂异常等密切相关,是增加死亡率,降低生活质量的独立危险因素。近年来的研究表明,肥胖及其相关疾病的重要发病机制是慢性非特异性炎症过程,以及胰岛素抵抗和高胰岛素血症。大量的研究表明,脂肪组织增加和系统(全身)炎症密切相关,体重指数升高伴随血液的炎症因子和炎症反应物质(如MCP-1、MMP-9)的增加,各种方式(节食、运动或外科手术等)减轻体重后,上述炎症标志物明显下降。最近有实验还发现,MCP-1和MMP-9也参与动脉粥样硬化的发生、发展过程,表现为损害血管内皮细胞功能,促进低密度脂蛋白(LDL)氧化和巨噬细胞吞噬LDL、增加泡沫细胞形成,激活补体导致组织损伤,诱导产生组织因子、促进凝血过程等。

单核细胞源泡沫细胞在内皮下间隙的形成和聚集是动脉粥样硬化(AS)最早的病变之一,其机制十分复杂。近年来的研究表明,趋化因子在该过程中起着十分重要作用,已知内皮细胞、平滑肌细胞(SMC)及单核巨噬细胞均可分泌趋化因子,其中作用最明显的趋化因子是单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。脂纹-动脉粥样硬化损伤早期的标志,由含脂质的巨噬细胞构成亦称泡沫细胞,在猪和非人灵长类的研究显示循环血单核细胞是这些泡沫细胞的前体[1,2]。目前一系列研究都支持MCP-1在趋化这些单核细胞到早期损伤部位中起着重要的作用的假说,MCP-1对单核细胞有趋化和激活的作用,能使血液中的单核细胞迁入内膜下并活化为巨噬细胞,进而吞噬脂质形成泡沫细胞,在动脉粥样硬化发生的早期病变中起重要作用。早期的研究报道MCP-1存在于人和灵长类巨噬细胞丰富的粥样硬化斑块[3,4],被氧化的脂质被认为是泡沫细胞和动脉粥样硬化之间的介质[5]。对过度表达MCP-1的转基因大鼠和MCP-1缺失小鼠的研究显示出MCP-1在动脉粥样硬化单核细胞聚集中的作用,MCP-1在特殊组织中的过度表达导致了局部单核细胞的浸润[6]。在骨髓移植研究中,血管壁巨噬细胞MCP-1的过度表达增加了泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化[7]。缺失MCP-1低密度脂蛋白受体无效的小鼠减弱了饮食诱导的动脉粥样硬化进程[8],在报道人类载脂蛋白B的MCP-1缺失的小鼠也显示出类似的结果[9]。CCR2是唯一明确的造血细胞的MCP-1功能受体,并且他在载脂蛋白e缺陷大鼠中的缺失对于高脂饮食引起的巨噬细胞聚集和动脉粥样硬化损伤的形成表现出显著的保护性[10],类似的对CCR2缺失的大鼠相对野生型明显减缓了高脂饮食引起动脉粥样硬化进程[11]。动脉粥样硬化后期的炎症机制的重要性,尤其在斑块的破裂,近来已经被反复强调。最近发现急性期C反应蛋白比低密度脂蛋白对于心血管事件的预测性更强,强调炎症在动脉粥样硬化中潜在的重要作用[12]。MCP-1除了激活组织因子,同时影响陈旧粥样斑块的血栓形成,继发的凝血酶的激活可能潜在正反馈调节了局部产生额外的MCP-1。MCP-1和他的单核细胞受体在动脉粥样硬化形成期及开始上调,并且持续存在于动脉粥样硬化进展期。在活体[13],一项在已经被观察到动脉粥样硬化生物标记与循环MCP-1密切关系的临床研究,支持了MCP-1与冠状动脉粥样硬化起始和进展有关的观点。

总之,MMP-9与MCP-1都是动脉粥样硬化进程中的重要的参与者。MCP-1可能是迄今报道的AS病变中最重要的趋化因子之一,在AS不同阶段均有MCP-1的mRNA或蛋白表达显著增加。MMP-9作为金属基质蛋白酶家族中的一种重要成员,被认为与AS和血管重建关系最为密切。在AS形成过程中,多种细胞都能合成和分泌MMP-9,而以单核细胞作用最强。理论上推测,在动脉粥样硬化过程中MCP-1升高时单核细胞聚集增多,同时在多种因素作用下,单核细胞等分泌的MMP-9亦应相应增加。本研究显示出血清MMP-9,MCP-1在对照组、单纯肥胖组、单纯高血压组、高血压肥胖组中逐渐增高,且差异均有统计学意义(P＜0.05),且高血压组患者血清MMP-9、MCP-1与肥胖呈正相关,且具有统计学意义,提示血清MMP-9、MCP-1在肥胖及动脉粥样硬化进程中具有重要意义,可能加速高血压肥胖患者动脉粥样硬化进程。

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