有机铵盐促进Gewald反应合成多取代2－氨基噻吩类化合物的研究

李 莉，顾峰雷，诸 坤，邱化玉

（杭州师范大学材料与化学化工学院，浙江 杭州310036）

有机铵盐促进Gewald反应合成多取代2－氨基噻吩类化合物的研究

李 莉，顾峰雷，诸 坤，邱化玉

（杭州师范大学材料与化学化工学院，浙江 杭州310036）

2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯类化合物是合成小麦全蚀病的高效防治药剂硅噻菌胺的重要关键中间体．为了高效合成这类关键中间体，发展了一种新型的合成方法，利用仲胺与对甲苯磺酸复合形成有机铵盐可以高选择性地促进Gewald反应合成相应2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯类杂环化合物，得到较为理想的分离产率和纯度，并深入考察了在该反应中各种不同因素的影响．

硅噻菌胺；2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯类化合物；Gewald反应；有机铵盐

各种含取代基的2－氨基噻吩衍生物在农业、染料、药物以及天然产物化学上具有重要的用途［1－4］，如JNK2激酶抑制剂等药物就含有该骨架，另外可以根治小麦全蚀病的硅噻菌胺的关键中间体就是2－氨基噻吩衍生物．小麦全蚀病（Gaeumammomyces graminis（Sacc．）Arx 8oliver var．tritici Walker）是小麦的毁灭性病害之一，在全世界范围内均有分布，在我国主要发生在西北、华北春麦区，其中灌溉地区受害较重．由于该病在土壤中可以存活多年，加之目前又没有抗病品种和很好的防治药剂，因此，小麦全蚀病的防治成为一个世界性难题．轮作倒茬虽然有一定的效果，但由于受到很多条件的限制，难以在生产中实施．开发和筛选防治全蚀病的新型化学药物及其相应的合成工艺就成为重要的研究课题［5］．12．5%全蚀净悬浮剂（I attitude 12．5）是美国孟山都公司（Monsanto Co．）开发的对小麦全蚀病具有特效的拌种剂，有效成分为12．5%的硅噻菌胺（Silthiopham）［6］．2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯是合成硅噻菌胺的一个重要的关键中间体，其收率及其选择性直接影响着硅噻菌胺的总收率．目前合成2－氨基噻吩衍生物包括2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯等重要化合物主要通过Gewald反应［7］，传统上该反应从2－丁酮、氰基乙酸乙酯和硫磺可一步构建得到噻吩化合物，但是因化学选择性较差而往往得到两种2－氨基噻吩混合物（图1），其分离非常困难，极大地影响了该反应的实际应用．近年来，针对Gewald反应的缺陷，化学家进行了一些改进，如使用特殊的底物［8－10］，利用昂贵的离子液体［11］或采用微波加热的技术［12］等以期提高收率，但是效果都不够明显，仍然难以解决选择性差的问题．因此发展高效合成多取代2－氨基噻吩的方法显然是一个重要的课题，为此笔者报道了一种新型的合成多取代基的2－氨基噻吩衍生物的方法，采用复合型的有机胺及有机酸作为催化体系，可以有效地抑制副反应并以较高的收率、高选择性地得到单一的2－氨基噻吩衍生物．

图1 经典的Gewald反应Fig．1 Classic Gewald reaction

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚（60～90℃），二乙胺、氰基乙酸乙酯、对甲苯磺酸、硫单质、二丁酮、2－辛酮、2－己酮、环己酮、环戊酮等，均从国药购买得到并不需进一步纯化直接使用．1H NMR用Advance（Brucker）400NMR型核磁共振仪测定，Trace DSQ GC／MS气质联用仪，RE－52AA型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂），磁力搅拌器，ZF－I型三用紫外分析仪，以及常见有机合成玻璃仪器．TLC薄层板用青岛海洋化工厂生产的硅胶GF254，于紫外灯下观察，展开剂为V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝3∶1．柱层析填料用青岛海洋化工厂生产的100～200目硅胶，湿法装柱．

1．2 Gewald反应的一般过程

将10mmol的2－丁酮、10mmol的硫磺以及13mmol的氰基乙酸乙酯（1∶1∶1．3）溶于5mL乙醇中，并加入10mmol的三乙胺和10mmol的对甲苯磺酸，在磁力搅拌下加热到70℃并保持该温度12h，反应结束后加入水并用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸去有机溶剂，得到粗品，使用柱层析分离得到纯品．所有化合物均为已知化合物，利用核磁共振等表征技术确定其化合物为预期结构．

3a：2－氨基－4，5－二甲基噻吩－3－乙酸乙酯

2 结果与讨论

该文以可合成硅噻菌胺（Silthiopham）重要中间体的反应即2－丁酮、氰基乙酸乙酯和硫磺参与的多组分反应为模型反应，研究了各种影响因素，最终确立了最优化合成条件，为2－氨基噻吩的制备提供了有效的合成途径．

2．1 碱量的影响

在常规的反应条件下（1a／2a／S8／base＝1／1／1／1）下，研究结果表明不同的有机碱具有很大的差异，三乙胺与N，N’－二甲基吡啶（DMAP）反应相对于六甲基膦酰胺（HMPA）来说反应较好，但预期化合物3a的收率仍然较低，最高只能达到中等的分离产率（45%）．六甲基膦酰胺在该多组分反应中没有任何活性（图2）．进一步的反应条件优化包括各种组分的比例研究表明影响很小，如氰基乙酸乙酯增加到1．3当量只是略有提高，但产率仍然在50%以下．虽然离子液体在很多反应中表现优异［13］，但在该反应中作为溶剂也不能改善上述3种有机碱的催化活性．

图2 有机碱促进的Gewald反应Fig．2 Organic base－promoted Gewald reaction

2．2 酸量的影响

在常规的碱反应条件下，收率中等可能是由于形成烯胺中间体比较稳定，难以进一步进行亲核加成反应，因此采用加入有机酸增加有机胺的活性．根据可能的机理与最近徐利文等［14］发现的一个高效双活化催化体系，笔者采用二乙胺与对甲苯磺酸复合体系研究了2－丁酮、氰基乙酸乙酯和硫磺（1∶1．3∶1）参与Gewald反应结果．如图3所示，随着对甲苯磺酸的增加产率明显提高，当对甲苯磺酸增加到1∶1（10mmol对甲苯磺酸）时反应12h产率可以达到76%的分离收率，这是目前已有报道中最好的结果之一．

2．3 Gewald反应中不同底物的反应活性研究

根据反应条件的优化结果，发现二乙胺与对甲苯磺酸复合体系能够高效地促进Gewald反应的顺利进行，可以较为简单地高收率地得到硅噻菌胺（Silthiopham）关键中间体．基于上述研究结果，进一步研究了不同底物参与的Gewald反应（图4和表1），结果表明该复合体系能够应用于不同种类的酮包括环酮与长链酮，从而为合成含各种脂肪基团取代基的2－氨基噻吩提供了一种简单易行的制备方法．该方法具有以下几个特点：避免了使用贵金属作为催化剂，所有原料均为常规试剂，来源易得，制备方法简单易行，无需苛刻的无水无氧条件．

图3 对甲苯磺酸在Gewald反应中的影响Fig．3 The Effect of TsOH in the Gewald reaction

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Abstract：2－Amino－4，5－dimethyl thiophene－3－acetic ester is an important intermediate for Silthiofam，which is highly efficient pharmacy for wheat disease．This manuscript developed a novel synthetic process for the preparation of 2－amino－thiophene derivatives through aminium salt－promoted Gewald reaction． The desired products，substituted 2－amino－thiophene derivatives，have excellent chemoselectivity and high yields under mild conditions．

Key words：Silthiopham；2－amino－4，5－dimethyl thiophene－3－acetic esters；Gewald reaction；aminium salt

Aminium Salt Promoted Gewald Reaction to the Substituted 2－Amino－Thiophene Compounds

LI Li，GU Feng－lei，ZHU Kun，QIU Hua－yu

（College of Material Chemistry and Chemical Engineering，Hangzhou Normal University，Hangzhou 310036，China）

O626．5

A

1674－232X（2011）01－0052－04

10．3969／j．issn．1674－232X．2011．01．010

2010－08－17

浙江省教育厅课题项目（Y200803721）．

李 莉（1977—），女，安徽歙县人，副教授，博士，主要从事有机合成与分析化学研究．E－mail：lilylicp＠yahoo．com