3－羟基 －2－丁酮合成 2，3，5，6－四甲基吡嗪的研究

杜 宇，周 敏，刘恭欣

(中国矿业大学化学工程学院，江苏徐州 221008)

·开发与研究·

3－羟基 －2－丁酮合成 2，3，5，6－四甲基吡嗪的研究

杜 宇，周 敏，刘恭欣

(中国矿业大学化学工程学院，江苏徐州 221008)

对利用3－羟基－2－丁酮合成2，3，5，6－四甲基吡嗪的过程进行了研究，考察了不同反应温度、时间、真空度、3－羟基－2－丁酮与铵盐物质的量比和pH值的影响规律。结果表明:3－羟基－2－丁酮、乙酸铵物质的量比在1∶1.4，pH值为6，反应初期温度40℃，反应时间1h，后期温度90℃，真空度(绝对压力)3000Pa，反应时间控制在2h时，2，3，5，6－四甲基吡嗪总收率可达到87.5%以上。

3－羟基－2－丁酮 ;乙酸铵 ;2，3，5，6－四甲基吡嗪

Abstract:Research of synthesis of 2，3，5，6－tetramethylpyrazine by 3－hydroxy－2－butanone are investigated.Effects on 3－hydroxy －2－ butanone，ammonium acetate molar ratio，reactive temperature，reactive pressure，reactive time，pH value，vacuum degree are studied.It is manifested that 3－ hydroxy －2－ butanone，ammonium acetate molar ratio should be controlled at the Level of 1∶1.4，pH value is 6，the initial reaction temperature should be controlled at 40℃，reaction time is about 1h，the upper reaction temperature should be controlled at 90℃，vacuum degree is at 3000Pa(absolute pressure)，reaction time is about 2h，the total yields of 2，3，5，6－ tetramethylpyrazine can achieve over than 87.5%.

Key words:3－hydroxy－2－butanone;ammonium acetate;2，3，5，6－tetramethylpyrazine

2，3，5，6－四甲基吡嗪是重要的中间体化合物，广泛应用于香料、食品添加剂、光敏剂、医药和农药的合成，主要用以配制肉类和可可、花生、坚果、咖啡、巧克力等型香精，也用作调味剂、酒精饮料的甜味增强剂、卷烟的矫味剂和增补剂等，2，3，5，6－四甲基吡嗪在医学上被称为川芎嗪，具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用［1］，目前已引起国内外医学界的广泛关注，中国的一些高档白酒正因为含有2，3，5，6－四甲基吡嗪等被赋予一定的保健功能［2］。

吡嗪化合物最初源于美拉德反应，Amrani－Hemaimi提出吡嗪形成机理，认为吡嗪化合物是由α－氨基酮缩合而成［3］。1995年Shu and Lawrence提出3－羟基－2－丁酮和硫化铵反应机理［4］，如图1所示。

图1 2，3，5，6－四甲基吡嗪反应机理设想

目前国内外工业化的2，3，5，6－四甲基吡嗪合成方法主要有两类，一类是生物合成法，主要以葡萄糖为原料，经由微生物发酵制得的天然产品;一类为化学合成法，大多以2，3－丁二酮，2，3－丁二胺或者丁酮与亚硝酸乙酯为原料合成。生物合成法缺点在于收率低，生产工艺复杂，而化学合成法缺陷在于原料价格昂贵，最终导致产品2，3，5，6－四甲基吡嗪价格居高不下，限制了2，3，5，6－四甲基吡嗪应用的拓宽。本文研究了利用价格相对低廉的3－羟基－2－丁酮、乙酸铵合成2，3，5，6－四甲基吡嗪的反应条件和收率。

1 实验部分

1.1 主要试剂

3－羟基－2－丁酮，含量≥99%，河南省濮阳市华龙香料有限公司;乙酸铵，分析纯，洛阳试剂厂;硫化铵，分析纯，洛阳试剂厂;盐酸，分析纯，洛阳试剂厂;乙醇，分析纯，洛阳试剂厂;碳酸铵，分析纯，洛阳试剂厂。

1.2 主要实验仪器

反应升华提纯装置，自主设计，濮阳市龙兴化工有限公司制造;85－2B数显恒温磁力搅拌器，苏州维尔实验用品有限公司;调温电热器，通州市中通电热器厂;气相色谱仪，型号G153ON，美国安捷伦科技有限公司;真空泵，型号ZXZ－0.5型旋片真空泵，浙江黄岩天龙真空泵厂。

1.3 实验

反应物的加成、重排、缩合、脱氢均在反应升华提纯装置中进行，加热设备为85－2B数显恒温磁力搅拌器，调温电热器。

1.3.1 考察铵盐影响实验

用天平称取10g 3－羟基－2－丁酮，17.5g乙酸铵溶入200mL水中置于1000mL圆底烧瓶中利用85－2B数显恒温磁力搅拌器加热，分别控制温度在20、40、51℃停留0.5h，并利用气相色谱仪分别测定反应液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量，具体检测标准及方法参照中华人民共和国轻工行业标准QB/T 2748－2005。

用天平分别称取10g3－羟基－2－丁酮，7.73g硫化铵，10g 3－羟基 －2－丁酮，10.9g碳酸铵，依做上述同样的实验，分析反应液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.2 考察温度影响实验

用天平称取10g 3－羟基－2－丁酮、17.5g乙酸铵溶入200mL水中置于1000mL圆底烧瓶中，利用85－2B数显恒温磁力搅拌器加热，分别控制温度在 20、40、60、74.5、90℃停留 0.5h，并利用气相色谱仪分别测定反应液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.3 考察时间影响实验

用天平称取10g 3－羟基－2－丁酮、17.5g乙酸铵溶入200mL水中置于1000mL圆底烧瓶中，利用85－2B数显恒温磁力搅拌器加热，分别控制温度在20、40、51℃，停留1、2、3、4h，并利用气相色谱仪分别测定反应液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.4 考察pH值影响实验

用天平称取10g 3－羟基－2－丁酮、17.5g乙酸铵溶入200mL水中置于1000mL圆底烧瓶中，利用85－2B数显恒温磁力搅拌器加热，使用盐酸调节反应系统 pH 值为3、4、5、6，控制温度在20、40、51℃处各停留0.5h，测定反应液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.5 考察物质的量比影响实验

用天平称取10g 3－羟基－2－丁酮、17.5g乙酸铵溶入200mL水中置于1000mL圆底烧瓶中，利用85－2B数显恒温磁力搅拌器加热，控制温度在20、40、51℃处各停留 0.5h，测定反应液中 2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

用天平分别称取10g3－羟基－2－丁酮，21.9g乙酸铵;10g 3－羟基－2－丁酮，26.25g乙酸铵;10g 3－羟基－2－丁酮，35g乙酸铵，依上例做同样的实验，测定反应液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.6 考察真空度影响实验

用天平称取10g 3－羟基－2－丁酮，17.5g乙酸铵溶入200mL水中置于1000mL圆底烧瓶中利用85－2B数显恒温磁力搅拌器加热，温度控制在90℃左右，真空度分别控制在 1、10、25、50kPa(绝对压力)下，测定升华的2，3，5，6－四甲基吡嗪质量。

2 结果与讨论

为方便数据的比较，反应液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量统一转变为每克3－羟基－2－丁酮含多少毫克2，3，5，6－四甲基吡嗪。

2.1 不同铵盐的影响

表1用不同铵盐反应所得的2，3，5，6－四甲基吡嗪含量

由表1可以看出，乙酸铵与3－羟基－2－丁酮的反应效果最好。硫化铵与3－羟基－2－丁酮的反应，副反应较乙酸铵与3－羟基－2－丁酮反应系统多，因为不仅有唑和唑啉类化合物，而且有噻唑和噻唑啉类化合物生成。

2.2 反应温度的影响

表2反应温度对母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影响

由表2可以看出随着温度的升高，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量也逐步增大，温度越高越利于2，3，5，6－四甲基吡嗪的合成。

2.3 反应时间的影响

表3 反应时间对母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影响

由表3可以看出，在20、40、51℃三个温度下，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量都随着时间的延长而增大，但反应时间若太长，对于工业化没有意义。

2.4 pH值的影响

表4 pH值对母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影响

由表4可以看出，随pH值升高，反应液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量逐步升高，但在pH值达到6以后，增长缓慢。这可能是pH值对Amadori重排过程有影响。

2.5 物质的量比的影响

表5 物质的量比对母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影响

由表5可看出，3－羟基－2－丁酮与乙酸铵物质的量比越高，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量越高，但随着物质的量比的提高，当物质的量比达到1∶1.5以后2，3，5，6－四甲基吡嗪含量增长不显著。原因可能在于在3－羟基－2－丁酮生成2，3，5，6－四甲基吡嗪的过程中，过渡产物希夫碱(3－羟基－2－丁酮与氨加成脱水后产物)与原料3－羟基－2－丁酮可能生成唑或唑啉类化合物，随着3－羟基－2－丁酮与乙酸铵物质的量比的增大，系统中过量氨的存在保证了原料3－羟基－2－丁酮尽可能的转化为目的产物，自然抑制了副反应的发生;而随着3－羟基－2－丁酮与乙酸铵物质的量比进一步增大，氨的影响逐步减小，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量变化就不显著。

2.6 真空度的影响

表6 真空度对升华2，3，5，6－四甲基吡嗪量的影响

由表6可看出，真空度越大越利于2，3，5，6－四甲基吡嗪升华，由于反应是可逆反应，如果能够连续的从反应系统中移取反应产物2，3，5，6－四甲基吡嗪，则可以促进反应向正反应方向发展，这不仅能够降低成本，而且对于连续化生产有重要的指导意义。

3 正交试验

在以上实验的基础上，我们又做了正交试验，系统地考察了利用3－羟基－2－丁酮合成2，3，5，6－四甲基吡嗪的工艺条件。实验结果表明:3－羟基－2－丁酮、乙酸铵物质的量比在1∶1.4，pH值控制在6，反应初期温度控制在40℃，反应时间1h，后期反应温度在90℃，真空度(绝对压力)控制在3kPa，反应时间2h，2，3，

表7 合成四甲基吡嗪正交试验结果

5，6－四甲基吡嗪总收率达到87.5%以上，具有工业应用价值。

［1］ 李公宝.四甲基吡嗪抗血小板活性及抗栓治疗［J］.微循环技术杂志，1997，(2):110－112.

［2］ 庄名扬，王仲文，孙达孟，等.美拉德反应与酱香型白酒［J］.酿酒科技，1997，(1):73－ 77.

［3］ Amrani－Hemaimi M，Cerny C，Fay L B.Mechanisms of formation of alkyl pyrazines in the maillard reaction［J］.Agric Food Chem，1995，43:2818－2822.

［4］ Shu C－K，Lawrence B.Formation of 2－(1－hydroxyalkyl)－3－oxazolines from the reaction of acyloinand ammonia precursors under mild conditions［J］.Agric Food Chem，1995，43:2922－2924.

［5］ Wong J M，Bernhard R A.Effect of nitrogen source on pyrazine formation［J］.Agric Food Chem，1988，123－129.

Study on Synthesis of 2，3，5，6－ tetramethylpyrazine with 3－hydroxy－2－butanone

DU Yu，ZHOU Min，LIU Gong－xin
(School of Chemical Engineering，China University of Minging＆ Techndogy，Xuzhou 221008，China)

TQ25

A

1003－3467(2011)03－0035－04

2010－11－21

杜 宇(1974－)，男，工程师，硕士在读，从事精细化工、煤化工开发研究工作，电话:15333936590。