头颈部肿瘤根治性放疗后的远期不良反应

孔琳

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

在过去的10余年间，头颈部鳞癌的治疗策略发生了变化，以放射治疗为主的器官保留治疗策略逐渐得到肿瘤学界的认可。另外，肿瘤的综合治疗和放射治疗技术取得了长足的进步，鼻咽癌及其他头颈部肿瘤患者获得长期生存的概率明显增加。因此，与治疗相关的远期不良反应愈来愈受到肿瘤学家的关注。本文就头颈部肿瘤放射治疗后的远期不良反应进行综述。

1 概述

放射性损伤的发生机制尚未明确，且后期放射反应通常不可逆，目前无有效的治疗方法，关键在于预防。正常组织的后期损伤与放射剂量和体积关系最为密切，1991年Emami等［1］就对正常组织的放射剂量-体积-效应进行了综述。2010年《国际放射肿瘤学生物学物理学杂志》(International Journal of Radiation Oncology Biology Physics)专门发行了一期专刊讨论正常组织的放射剂量-体积效应［2］。因此，严格控制正常组织的放射剂量将有助于减少后期放射损伤的发生。此外，患者对放射的个体敏感性、伴发疾病及是否联合其他抗肿瘤治疗等也是重要的影响因素。

头颈部肿瘤放射治疗后最常见的后期不良反应是涎腺损伤，最严重的后期不良反应是神经系统损伤，第二肿瘤的发生及其对生存率的影响也愈来愈受到关注。

2 放射性口干

放射性口干是由于涎腺受到放射线损伤后分泌涎液功能下降所致。放射性口干的发生及程度与患者基础涎腺功能状况及是否曾服用对涎腺功能有影响的药物有关，更重要的因素是涎腺受放射体积和剂量。临床研究表明，涎腺的放射平均剂量与涎液流量相关，小涎腺接受10～15 Gy的平均剂量放射时，其功能明显降低，大涎腺受到20～40 Gy平均剂量放射时，其功能逐渐下降，如平均剂量超过40 Gy，功能将明显下降(即丧失75%以上)［3］。联合化疗可能增加放射性口干发生的危险性，如5-FU与放射具有协同作用［4］。然而，在头颈部肿瘤治疗中，应用最广泛的顺铂是否增加口干尚未明确。

放射性口干可采用涎液替代物［5］、毛果芸香碱刺激涎腺分泌［6］或针灸［7］的方法进行治疗，但疗效却差强人意。由于放射性口干缺乏持续、有效的治疗方法，减少放射性口干的关键在于预防，方法包括使用细胞保护剂阿米福丁［8］、涎腺保护性放射治疗［9-12］和涎腺手术移位［13］。放射性口干与涎腺受放射体积和剂量具有明确的关系，调强放射技术(intensity modulated radiation therapy，IMRT)能最大限度地将放射剂量集中在靶区内以杀灭肿瘤细胞，并使周围正常组织和器官少受或免受不必要的放射。因此，应用IMRT技术的涎腺保护性放射治疗已得到业界的广泛认同，并在进一步完善中。

涎液由三对大唾液腺(腮腺、颌下腺、舌下腺)和小唾液腺分泌，三对大唾液腺产生的涎液占总量的90%(其中80%由腮腺分泌)，故腮腺的受放射剂量和体积直接关系到日后放射性口干的发生程度。采用传统放射技术治疗位于腮腺附近的头颈部肿瘤(如鼻咽癌)，双侧腮腺将受到高剂量放射，导致腮腺发生变性、纤维化和萎缩，从而使患者出现重度放射性口干。IMRT对腮腺功能的保护作用已在临床Ⅲ期随机对照研究中得到证实［9-11］。在其中的一项前瞻性临床随机对照研究中，Pow等［10］比较了IMRT和常规放射技术(2D-RT)对早期鼻咽癌治疗后涎腺功能和生存质量的影响。46例生存1年且无复发的Ⅱ期(AJCC97 T2,N0/N1)鼻咽癌患者，常规放射组和IMRT组的鼻咽放射总剂量相等。放疗后12个月随访时发现，IMRT组刺激性全唾液流量(stimulated whole salivary，SWS)、刺激性腮腺唾液流量(stimulated parotid salivary flow，SPS)至少恢复25%以上的患者分别占50%和83.3%，而常规放射组仅有4.8%和9.5%，且IMRT组生存质量相对较好。在保护腮腺的同时，保护颌下腺对减少放射性口干的发生及降低发生程度具有明显的效果［12］。因此，在头颈部肿瘤的放射治疗过程中，应用IMRT技术尽可能降低腮腺的平均剂量，使至少一侧的腮腺平均剂量低于20 Gy或双侧腮腺平均剂量25 Gy，以减少放射性口干的发生。保护至少一侧颌下腺，或使颌下腺平均剂量<35 Gy，将进一步减少口干的发生［3］。

3 放射性脑、脊髓损伤

在头颈部肿瘤放射治疗中，放射性脑、脊髓损伤是最严重的不良反应，一旦发生，病变呈进行性发展，不但对患者的生活质量产生重大影响，甚至是致命的。放射性脑、脊髓损伤以颞叶最为多见，其次为脑干，脊髓损伤因临床严格控制脊髓放射剂量而较为少见。

目前对放射性脑损伤的发病机制尚不完全清楚，也缺乏系统的研究。放射性脑损伤的发生与放射总剂量、分割剂量和受放射体积等有关［14-15］。放射总剂量越高，分割剂量越大，放射性脑损伤发生的风险越大(表1)［14］。Mayo等[15]综合现有临床资料后认为，采用常规分割放射，全脑干放射剂量54 Gy发生放射性损伤的风险很小，小体积脑干(1～10 cc)可以耐受59 Gy的放射剂量，如果放射剂量>64 Gy，则放射损伤的风险明显增大。采用每天2次放射的超分割放射模式也将增加放射性脑损伤的发生。1993年2月香港威尔士亲王医院进行了一项鼻咽癌Ⅲ期临床研究，比较常规分割和每天2次后加速超分割放射对鼻咽癌局部控制率的影响，但是该研究在1995年10月便中止了，原因是在临床中发现后加速超分割放射组的颞叶放射性损伤明显高于常规分割组。2000年Teo等［16］报道了研究结果，后加速超分割组的脑损伤发生率为40.3%，而常规放射组为19.5%，两组差异有统计学意义(P=0.004)，其中最重要的原因很可能是由于神经组织的不完全修复所致，2次放疗间隔6 h并不足以修复放射性脑损伤。

表现为Lhermitte’s征的一过性放射性脊髓损伤一般发生于放疗后1～6个月，可自行缓解，但迟发性放射性脊髓损伤极为严重，尤其是头颈部肿瘤放射治疗后颈段脊髓损伤，病情呈进行性、不可逆性发展至高位截瘫，最终导致死亡。放射性脊髓损伤与放射剂量具有明确的相关性，Kirkpatrick等［17］根据现有资料推算出脊髓的α/β为0.87 Gy，全截面颈段脊髓采用常规分割2 Gy放射，放射总剂量45 Gy时脊髓损伤的发生率为0.03%，50 Gy时为0.2%，60 Gy时为6%，69 Gy时为50%(图1)。

由于放射性脑、脊髓损伤的早期诊断困难，且治疗效果不理想，预防就显得非常重要。在不造成肿瘤遗漏的前提下，应尽可能地保护正常脑组织；在放射治疗设计时，充分考虑分割剂量和总剂量对神经组织的损伤和修复的影响。

4 放射性颅神经损伤

颅神经是一种特殊的外周神经，外周神经对放射抗拒，其放射损伤机制尚未明确。一般认为，外周神经受到高剂量放射后，初期因放射线对神经的直接损伤作用，导致一系列电生理和组织化学的改变。而后期则是神经周围组织的放射性纤维化及血管放射性损伤的间接作用导致了外周神经的损伤［18］。

图1 颈段脊髓损伤的剂量-效应关系Fig.1 The dose-response function for the myelopathy of the cervical spinal cord

放射性颅神经损伤主要与放射总剂量、分割剂量、神经周围组织纤维化等因素相关。Mayo等［19］总结了放射总剂量(常规分割)对放射性视神经损伤发生率的影响，当放射剂量55 Gy时，放射性视神经损伤很少发生；当放射剂量介于55～60 Gy时，放射性视神经损伤的发生率为3%～7%；当放射剂量>60 Gy时，放射性视神经损伤的发生率上升为7%～20%。

分割剂量也是影响放射性颅神经损伤发生的重要因素，大分割放射明显提高放射性颅神经损伤的发生率。来自香港4 527例鼻咽癌的回顾性分析结果显示，采用2.5 Gy或4.2 Gy的分割剂量放射治疗鼻咽癌，放射性颅神经损伤的发生率为5%［20］，而台湾的Huang等［21］1981年报道了1 032例鼻咽癌常规放射治疗后的颅神经损伤的发病率仅为1%。

神经周围组织的纤维化可能对放射性颅神经损伤起重要作用。De Vrind等［22］发现，以高达70 Gy的单次剂量放射鼠的坐骨神经却未对其功能造成损伤。然而，Kinsella等［23］对猎狐犬给予20 Gy的术中放射，却观察到明显的外周神经放射性损伤(随访期3.5年)。上述两项试验结果的差异主要是前者将神经游离单独进行放射，而后者则包括了周围组织在放射范围内。因此，有理由推测可能是周围组织的纤维 化间接导致了外周神经的损伤。在鼻咽癌的临床研究中也发现，颈部的严重纤维化可能与后组颅神经损伤有关。在Lin等［24］报道的19例后组颅神经损伤中，有12例伴有严重的颈部纤维化。另一项针对长期生存的鼻咽癌患者的临床研究结果显示，患者若出现严重的上颈部纤维化，其放射性后组颅神经损伤约是轻度纤维化患者的2倍［25］。

表1 放射性脑坏死与放射总剂量及分割剂量的关系Tab.1 Relationship between biologically effective dose (BED) and radiation-induced brain necrosis after fractionated radiotherapy

放射性颅神经损伤一旦发生，尚无有效的治疗方法，神经松解术应用于臂丛神经放射性损伤取得了一定的疗效［26］，但并不适用于颅神经放射性损伤。因此，放射性颅神经损伤重在预防。在制定放射治疗计划时，应限制颅神经的受放射总剂量。减少分割剂量，避免大分割放射。减少颅神经周围的肌肉和软组织的受放射剂量。

5 第二肿瘤

随着肿瘤治疗疗效的提高，长期生存者愈来愈多，第二恶性肿瘤及其对生存率的影响日益受到学者的关注［27-28］。由于第二肿瘤的发生需要一个较长的潜伏期，故发生率往往被低估。头颈部肿瘤经手术，放射，化疗治疗后第二恶性肿瘤年发病率为2%～4%［28-31］。

放射既是一种治疗肿瘤的方式，也是一种致癌因素，低剂量区(<6 Gy)最易诱发恶性肿瘤，放射诱发的癌常发生于低剂量区，放射诱发的肉瘤则多发生于高剂量区(30～60 Gy)。一般来说，放射治疗导致的第二肿瘤应该满足以下3个条件：肿瘤病理类型与原肿瘤不同；肿瘤发生于放射野内；肿瘤发生于放射治疗后5年［32］。第二恶性肿瘤发生部位与初发肿瘤部位明显相关，口腔及口咽的初发肿瘤治疗后最常见的第二恶性肿瘤位于口腔或口咽，下咽癌和喉癌则分别为消化道(下咽和食管)和呼吸道(喉和肺)［31］。

现有的临床结果一致显示，IMRT提高了鼻咽癌及其他头颈部肿瘤的疗效，可以推测将有更多的长期生存者，故IMRT治疗后是否增加第二原发肿瘤的发生也成为放射肿瘤学家所关心的一个问题。鼻咽癌常规放射后第二原发肿瘤的年发病率为0.55%～1%［32-33］。常规放射时受到低剂量放射的体积不大，IMRT却明显增大了低剂量放射体积，而放射致恶性肿瘤效应在低剂量区域更显著，故可能明显增加第二原发肿瘤的发生［34］。而Ruben等［35］却认为，IMRT与3D-CRT导致的第二恶性肿瘤发生率类似。IMRT是否真正增加第二肿瘤的发生，不能基于数学模型推测，更需要临床观察结果的证实。

第二原发肿瘤的治疗有赖于第二原发肿瘤的病理类型、患者的一般情况、患者意愿和既往治疗情况。如鼻咽癌在初诊时进行了以放疗为主的治疗，若患者日后在既往放射区域发生第二肿瘤，则首选手术治疗。

6 其他后期放射不良反应

听力下降也是头颈部肿瘤(尤其鼻咽癌)常规放射治疗后较常见的不良反应［36］。听觉器官受到较高剂量放射后，可能发生传导性和(或)感音神经性听力下降。感音神经性听力下降一般发生在高频区域，并且与耳蜗受到放射的平均剂量有关。在一项入组35例头颈部肿瘤患者的前瞻性研究中［37］，肿瘤同侧内耳受到相对较高剂量的放射，对侧内耳受到较低剂量的放射，结果显示，内耳受到45 Gy以上放射剂量者听力明显减退，尤其在高频区域，作者建议内耳的限制剂量为45～50 Gy［37-38］。头颈部肿瘤最常使用的化疗药物顺铂也可导致感音神经性听力下降，放疗联合以顺铂为主的化疗可能加重听力下降。临床研究提示，顺铂对听力的影响与其应用时机有关，在同期化疗和辅助化疗阶段使用可能加重听力损伤［39-41］，但在新辅助化疗阶段使用则影响不大［42］。此外，放射治疗后听力下降还与患者年龄、耳部疾病等有关［37］。

传统放射技术使颞颌关节受到较高剂量放射，故放疗后张口困难的发生率为28%［36］，而采用IMRT可使颞颌关节受照射剂量明显减少，从而降低张口困难的发生率和严重程度［43-44］。刘源等［43］观察了148例初治鼻咽癌患者接受调强放疗后的颞颌关节损伤情况，放疗总剂量63～77 Gy，分割剂量2.27～2.80 Gy，颞颌关节平均剂量17.99～51.36 Gy，Ⅰ～Ⅱ级张口困难发生率为4.73%，未观察到Ⅲ、Ⅳ级颞颌关节损伤。

头颈部肿瘤放射治疗后局部水肿和纤维化可能导致患者喉、咽功能障碍，使患者发音功能和吞咽功能受到影响。喉水肿与放射剂量和体积相关，Sanguineti等［45］分析了66例肿瘤未侵犯喉的头颈部鳞癌患者经放疗和(或)化疗，其中仅12例(18.2%)患者接受了化疗。研究发现，喉受放射平均剂量及V50(≥50 Gy剂量的受放射体积)和是否有颈部淋巴结转移是发生≥2级喉水肿的独立影响因素，作者建议尽量减少喉的受放射剂量，使平均剂量低于43.5 Gy或V50在27%以下。吞咽困难与咽缩肌的受放射剂量密切相关［46-47］。Feng等［46］在36例Ⅲ/Ⅳ期口咽癌、鼻咽癌中开展了一项前瞻性临床研究，旨在应用IMRT技术保护与腮腺和吞咽功能有关的结构。研究结果显示，咽缩肌的受放射平均剂量与吞咽困难有关，出现误吸患者咽缩肌的平均剂量均超过60 Gy或V65>50%以及声门以上的下咽V50>50%。与单纯放射治疗相比，同期放化疗提高了头颈部肿瘤的疗效，但同期也增加了包括吞咽困难在内的急性不良反应及后期不良反应，RTOG 91-11临床Ⅲ期随机研究结果显示，单纯放射治疗组随访1年的后期吞咽困难发生率为9%，而同期放化疗组为23%［48］。Eisbruch等［49］认为，应用IMRT技术可减少与吞咽功能有关组织的受放射剂量，有助于降低吞咽困难的发生。正常组织的放射损伤对患者生存质量的影响毋庸置疑，采用现代的放射治疗手段，在切实保证肿瘤靶区剂量和覆盖的前提下，应尽量降低正常组织受放射剂量，权衡肿瘤控制与正常组织损伤。

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