Embosphere微球栓塞在非小细胞肺癌介入中的临床价值

许凤 陈石伟 乔德林 李勇 徐志峰 施怡 陆晨晖

上海市浦东新区公利医院肿瘤内科，上海200315

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占85%，5年生存率＜15%［1］。因此，目前临床上通常采用多学科综合治疗策略，结合局部与全身系统性治疗非转移性NSCLC。随着介入放射学的不断发展，超选择支气管动脉栓塞化疗治疗支气管肺癌显示出较好的效果［2-3］，成为治疗中、晚期肺癌的有效方法之一。栓塞微球是介入化疗中使用的栓塞剂，在肝癌及脾功能亢进等栓塞治疗中的应用多见，但是在肺癌中的应用报道少见。本文旨在比较使用不同栓塞剂栓塞后的近期疗效和不良反应，并进行总结报道。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集2008年5月—2010年10月本院经病理或细胞学确诊为中晚期NSCLC患者65例。入选标准：⑴经病理学明确诊断，按照RECIST标准具有1个或多个可测量的病灶；⑵排除化疗禁忌证；⑶年龄18～78岁。ECOG评分0～2分，预期生存期>3个月；⑷初治的晚期患者不能或不愿手术者；⑸所有患者签署书面知情同意书。排除标准：⑴曾接受过放化疗；⑵对铂类药物有过敏史；⑶存在脑部转移病灶；⑷有凝血功能障碍或使用过抗凝溶栓药物、活动性消化道溃疡者；⑸无法控制的高血压、糖尿病、症状明显的心血管疾病及大量胸水无法平卧者。依据国际抗癌联盟(UICC)2002年制定的TNM分期标准,按照单盲法随机分组。A组(Embosphere微球组)32例，男性20例，女性12例，年龄28～78岁，中位年龄(62.09±11.09)岁，病理类型：鳞癌17例，腺癌12例，其他病理类型3例，中央型20例，周围型12例，Ⅲa期5例，Ⅲb15例，Ⅳ期12例。B组(明胶海绵组)33例，男性22例，女性11例，年龄30～75岁，中位年龄59.82岁，病理类型：鳞癌19例，腺癌10例，其他病理类型4例，中央型18例，周围型15例，Ⅲa期7例，Ⅲb14例，Ⅳ期12例(表1)。

表1 基本资料的比较Tab.1 Comparison of demographic characteristics[n(%)]

1.2 治疗方法

常规血管介入准备，使用4F或5F导管插管至支气管动脉并造影证实，然后用SP导管超选插管避开脊髓动脉及肋间动脉，再造影明确肿瘤供血的靶动脉(图1)。两组均先进行支气管动脉灌注稀释的吉西他滨(1.0 g/m2)；然后A组将Embosphere栓塞微球混入稀释的顺铂(75 mg/m2)及适量对比剂透射下经导管注入，至造影剂出现滞留时停止。微球的注射剂量为0.5～3 mL，平均2 mL，可选规格为直径300～700 μm(根据肿瘤大小及血供选用)；B组以明胶海绵颗粒混入稀释的顺铂(75 mg/m2)及适量对比剂行肿瘤血管栓塞。常规止吐、水化等辅助治疗，每3周为1个周期，每治疗2个周期进行病情评估，治疗4个周期后进行疗效评价。

1.3 疗效评定标准及不良反应分级

按照 RECIST统一评价标准，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。近期疗效以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。

不良反应分级标准按照NCI第2版。介入治疗前以增强螺旋CT确定靶病灶，每治疗2个周期后全面复查评估，治疗4个周期后记录疗效及不良反应。

图1 DSA造影明确肿瘤靶动脉Fig.1 The target artery of tumor was verified by arteriography through DSA

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0软件包进行统计学分析。RR、DCR和不良反应的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效

A组32例在第2个周期后行支气管动脉灌注时血管造影，大部分患者靶病灶血管几乎闭塞，故仅需化疗药物灌注，3例病灶有血管再通现象，故予再次微球栓塞；B组33例在第2个周期后行介入时血管造影发现血管再通现象较多，故需要明胶海绵多次栓塞。两组65例总计介入术260台次，其中灌注栓塞88次，单纯灌注172次。治疗4个周期结束后1个月复查胸部CT与介入前胸部CT进行对比。A组32例，其中CR 2例、PR 23例、SD 6例，PD 1例，6例咯血患者栓塞后停止，3例肺不张患者肺复张，4例Ⅲa期患者获得PR后行手术治疗。B组33例，其中CR 2例、PR 15例、SD 13例、PD 3例，5例咯血患者术后停止，2例肺不张患者肺复张。A组和B组RR分别为78.12%和51.52%(P=0.025)；DCR分别为96.88%和90.91%(P=0.317)。支气管动脉灌注栓塞化疗可使肿瘤病灶缩小，肿瘤分期下降(图2)。

图2 肺癌在支气管动脉灌注化疗及Embosphere微球灌注栓塞前后的CT检测图片Fig.2 CT scan showed lung cancer before and after bronchial arterial infusion (BAI) plus Embosphere microspheres transcatheter arterial embolization

2.1 不良反应

两组均未见脊髓损伤、动脉内膜损伤、局部血肿、皮肤损伤及食管炎等较严重局部并发证。主要不良反应为化疗药物的胃肠道反应及骨髓抑制反应，两组在血液学及非血液学反应差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

3 讨 论

目前全世界肺癌的发病率逐年上升，很多患者就诊时已经处于中晚期。虽然部分ⅢA期的NSCLC可采用手术切除，但大多数患者因肿瘤局部侵犯范围较广或总体健康状况不佳而无法直接接受手术，此类患者可先进行术前新辅助化疗，继以手术切除。ⅢB期和Ⅳ期的NSCLC通常无法手术根治，中晚期肺癌患者可以从化疗、放疗、介入、手术等多学科综合治疗中获益。近20多年来，影像学技术的发展为肺癌血管影像的研究提供了可靠的技术保障，通过对肺癌血供的深入研究，肺癌的血管介入治疗理论已得到肯定，成为治疗中晚期肺癌的特色手段之一［4］。支气管肺癌主要由支气管动脉供血，经支气管动脉灌注和栓塞是支气管肺癌的主要介入治疗手段，而且获得了比全身化疗效果更好的近期疗效，尤其对于肺癌合并大咯血患者［2-4］。通过支气管动脉将化疗药物直接注入肿瘤供血靶动脉，瘤体局部药物浓度大大超过传统的静脉途径给药，高浓度的抗癌药物不但能阻止肿瘤细胞DNA的合成，并能产生细胞毒性作用进一步破坏癌细胞，还能进入肺门及纵隔的转移淋巴结，抑制肺癌的近处转移及扩散；在此基础上进行肿瘤供血动脉的栓塞，可以阻断肿瘤血供使肿瘤组织缺血坏死，并使肿瘤组织内长时间维持药物高浓度。由于全身药量明显小于静脉给药量，故不良反应明显减少，疗效更好［5］。支气管动脉灌注栓塞化疗可使肿瘤病灶和阳性淋巴结缩小或消失，使肿瘤分期下降，甚至为手术根治创造可行性，提高NSCLC患者生存率。

表2 常见Ⅱ级以上不良反应发生率比较Tab.2 Comparison of incidence rate of side effects above stage Ⅱ in the two groups[n(%)]

用于介入的栓塞剂种类繁多，其中明胶海绵较广泛地应用于支气管肺癌的化疗栓塞，能阻断肿瘤血供，相对安全，但是可以被蛋白水解酶很快分解，所以血管再通相当快，需要多次栓塞。

本研究选用的Embosphere微球是由三丙烯微球明胶共聚物制成的圆球状栓塞物，是栓塞治疗的新材料。动物试验已证明Embosphere微球的可靠性，其栓塞性能优越［6］。Embosphere微球广泛应用于子宫平滑肌瘤、神经系统肿瘤、骨肿瘤、肝癌的栓塞治疗［7-10］。栓塞微球全面提升栓塞治疗有效性，具有卓越的操控性和可靠性，是可压缩性和弹性材料，能暂时压缩至原有体积的1/3，从而能顺利地通过各种超微导管，而输送完毕到达靶血管后，恢复至固有圆形形状，使栓塞效果永久，栓塞部位确切。原因有4点；⑴非聚集性质：微球的亲水表面和圆球形状可防止共在导管腔内及微血管内的聚集情况；⑵完全性闭塞：Embosphere微球良好的生物相容性，非吸收性和细胞黏附性能确保完全的机械性闭塞；⑶高度靶向输送：Embosphere微球有6种不同尺寸规格备选，从而确保与被栓塞组织合适的精确契合，这种特性可使医师靶向栓塞肿瘤周围微血管结构，在维持器官主要供血动脉开放的同时靶向栓塞肿瘤的供血动脉；⑷Embosphere微球在靶向输送过程表现出持续不变的立体圆球形状，与血管内径配使栓塞更确切。

本研究总结了Embosphere微球在肺癌介入中的应用，显示了良好的近期疗效，A组的治疗有效率和不良反应与参考文献［11］相似。预防肺癌灌注化疗栓塞的不良反应，关键仍是严格遵守操作规范，严格把握适应证。由于观察时间短、样本量较少，未能获得1年以上的生存率等数据，没有远期疗效评价，今后将继续进行相关研究，更好地总结临床工作。

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