调强适形放疗联合同步化疗治疗局部晚期食管癌

于 波 茅卫东 舒忠琴 林 峰 刘少平 赵 韬 顾小伟 夏林云

食管癌是我国常见肿瘤之一，发患者数约占全世界50%以上，死亡率居我国恶性肿瘤的第4位。食管癌确诊患者中，多数已为中晚期，可行根治性手术的患者仅为25%左右，因此，同步放化疗己成为不能或不宜行手术患者的标准治疗方案。三维适形放疗(3D-CRT)较传统放疗而言，在靶区定位及照射方面准确度更高，使靶区获得高剂量的同时周围正常组织受量下降。调强适形放疗(IMRT)由3D-CRT发展而来，该技术可使照射野与靶区的形状一致，并且照射野内各点的输出剂量率可根据具体情况进行调整。因此，一方面使肿瘤放疗更精确，一方面使正常组织得到了更好的保护。本院对局部晚期食管癌患者应用调强适形放疗联合同步化疗的方案，并分析其临床疗效及毒副反应，现报告如下。

1.材料与方法

1.1 材料 选择2010年10月至2011年8月本院收治的食管鳞癌患者35例，均为经病理确诊的出诊患者，卡氏(KPS)评分均≥70分。其中男性28例，女性7例，年龄(41～70)岁，平均年龄56.4岁;颈段4例，胸上段7例，胸中段19例，胸下段5例。病变长度均≤10cm，肝肾功能及血象正常，无远处淋巴结及血行转移，食管钡片无出血、穿孔征象;无严重内科疾病。

1.2 方法

1.2.1 放疗方法 体位固定:采用MT头颈肩膜或胸膜固定。CT扫描范围:上界为下颌骨下缘，下界为第1腰椎下缘。计划系统为CMS Xio4.6逆向调强计划系统，加速器为医科达synergy加速器。靶区定义:大体肿瘤靶区(GTV):CT、食管造影片和食管镜下可见的肿瘤长度。CT纵膈窗及肺窗显示的原发肿瘤大小(左右前后)为GTV，CT显示的肿大淋巴结大小为GTVnd。CTV:包括GTV+GTVnd+预防照射的淋巴引流区。PTV:在CTV基础上各外放0.5cm。剂量规定:95%PTV60Gy/30次。正常组织器官限量:肺平均剂量≤13Gy，两肺 V20≤30%，两肺 V30≤20%;脊髓最大剂量≤45Gy;心脏:V40≤50%。IMRT计划采用五野调强方式。

1.2.2 化疗方法 口服希罗达(1.0g，2次/天，与放疗同步，连续服用5天后停用2天)17例;PF方案(5-FU 375mg/m2，CIV d1～d5+DDP 25mg/m2，VD d1 ～d3，21天为1个周期，共2个周期)化疗12例;多西他赛单药(40mg/次，1次/周)化疗6例。于化疗第1天开始放疗。

1.3 观察指标 治疗期间每周查血常规(1～2)次，每2周查肝肾功能1次，每2周查食管造影1次。依据美国肿瘤放射治疗协作组织制定的标准详细记录早期不良反应。放疗2个月后，依据治疗前后食管造影片、CT及胃镜检查结果判断肿瘤灶退缩情况，并评价近期疗效及毒副反应。

1.4 疗效标准 近期疗效按WHO标准进行评价:肿瘤完全消退维持4周以上，无新病灶出现，为完全缓解(CR);肿瘤消退50%至少维持4周，无新病灶出现，为部分缓解(PR)、肿瘤消退＜50%或增大＜25%为稳定(SD)、肿瘤增大＞25%或出现新病灶，为进展(PD)。总有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。毒副反应按WHO标准分为0～Ⅳ度。食管和肺放射性损伤分级按RTOG急性放射损伤分级标准确定。

2.结果

2.1 近期疗效 35例患者全部按计划完成治疗。其中，CR 27例(77.1%)，PR 7例(20.0%)，SD 1例(2.9%)，总有效率97.1%。

2.2 毒副反应 主要为急性放射性食管炎及血液学毒性，见表1。

表1 患者毒副反应情况［例(%)］

3.讨论

放射治疗是不能手术或不愿手术的食管癌患者安全、有效的主要治疗方法之一，但常规放疗的5年生存率仅为4.3%～16.0%［1］，其失败的主要原因是靶区漏照和剂量不足，以致原发部位肿瘤残存和复发，且发生率较高，达75% ～96%。由于80%以上的食管癌肿瘤是偏心生长的，而食管钡餐作为常规放疗的定位方法，不能完全显示食管管腔外肿瘤的大小及最大浸润深度，因此，如果以此法显示的管腔为照射野中心，部分肿瘤以及转移的淋巴结可能落在照射野之外［2］。同时常规放射治疗对正常组织如肺、心脏和脊髓的保护差，限制了照射剂量的提高。3D-CRT采用CT模拟定位，它能够清楚地显示食管管腔以外肿瘤外侵程度和范围，以及病变局部与周围正常组织器官的关系，而且可以从三维方向上通过增减射野数、调整射野入射角度、改变射野权重等方法来优化3D-CRT治疗计划，以增加局部照射剂量，并且保证不损伤周围正常组织，从而提高肿瘤局部控制率，进而有可能提高生存率。张宜勤等［3］报道了三维适形放疗与常规技术放疗治疗食管癌的疗效，适形组和常规组1年、3年局控率为80.2%，60.5%和61.6%，31.7%(P＜0.05);1年、3年生存率分别为72.5%，53.4%和51.5%，27.8%(P＜0.05)。吴库生等［4］对食管癌三维适形放疗疗效进行了Meta分析，8篇文献，共747例患者，适形组348例和常规组399例，结果显示适形组1、2、3年局控率及生存率均优于常规组(P＜0.01)。

IMRT的特点是在三维适形的基础上，通过对照射野内各点的输出剂量率的调整，使得靶区病变内及表面的剂量处处相等，实现了真正意义上的剂量适形。其最大优点是显著提高肿瘤获得的照射剂量，减少周围正常组织的剂量，从而有效提高无并发症的肿瘤控制概率，进而提高肿瘤患者的5年生存率，改善患者预后生存质量。王笑良等［5］报道食管癌调强放疗，总有效率为 91.1%;l、2、3年局部控制率分别为91.1%，77.8%和55.6%;1、2、3年生存率分别为88.9%，62.2%，46.7%;中位生存期36.4个月。其l、2、3年局控率及生存率与国内由吴库生等［4］对食管癌三维适形放疗资料行Meta分析平均疗效比较均有提高，其放疗不良反应比较明显减轻。高劲等［6］对食管癌IMRT和3DCRT计划进行了比较，5野IMRT明显降低了肺V20，V30和肺平均剂量，说明在食管癌治疗中采用IMRT治疗可降低正常组织受量。

放化疗联合作用的可能生物学机制:①化疗可以预防远处转移;②化疗药物的放射增敏作用:一些化疗药物对抗拒放疗的S期细胞具有细胞周期特异性细胞毒作用;化疗药物对抗拒放疗的乏氧细胞具有选择性杀伤作用;一些化疗药物可以将肿瘤细胞阻滞于对放疗敏感的G2/M期;化疗使肿瘤体积缩小，有利于改善肿瘤细胞的乏氧状态，增加放射敏感性。Herskovic等［7］报道的试验在放疗的同时合用化疗:5-Fu每24小时 1000mg/m2，连续96小时;DDP 75mg/m2，第1天静滴。化疗是在第1、5、8、11周进行，第1、2周期化疗间歇为4周，而后3个周期间歇都是3周，于化疗的第1天开始放疗。单纯放疗组的剂量为64Gy。这项研究证明，同步化放疗明显优于单纯放疗，2组的中位生存时间分别是12.5月和8.9月(P＜0.01)，综合治疗组的1年和2年生存率明显提高，2年生存率从10%提高到38%(P＜0.01)，几乎提高了4倍。局部失败率(44%，26%，P＜0.01)和远处转移率(12%，26%，P＜0.01)，都明显低于对照组。至少随访5年，综合治疗组5年生存率为30%，而单纯放疗组为0(P＜0.01)，这种非手术疗法的疗效与手术相当。在国外，同期放化疗已成为局部晚期食管鳞癌非手术治疗的标准方案［8，9］。本院自开展IMRT技术以来，联合化疗治疗局部晚期食管癌35例，总有效率达97.1%，近期疗效好。副反应主要为骨髓抑制、急性放射性食管炎及Ⅰ～Ⅱ级急性放射性肺炎，经积极对症及支持处理后，患者均按计划完成了治疗。晚期反应及生存期有待进一步随访。

综上所述，3D-CRT联合同步化疗已渐渐取代常规放疗模式，成为不能手术或不愿手术的局部晚期食管癌患者的标准治疗模式，IMRT的应用有可能进一步提高疗效，值得我们去积极研究和探索。

1 万钧.食管癌的放射治疗［M］.北京:原子能出版社，2000:50.

2 殷蔚伯，等.肿瘤放射治疗学［M］.第3版.北京:中国协和医科大学出版社，2003:605.

3 张宜勤，陆进成，翟振宇，等.三维适形放射治疗食管癌临床研究的初步结果［J］.中华放射肿瘤学杂志，2005，14(1):31-34.

4 吴库生，李克，霍霞.食管癌三维适形放射治疗疗效的Meta分析［J］.医学信息学，2007，20(10):1738-1743.

5 王笑良，赵云辉，李建成，等.食管癌束流调强放射治疗的临床疗效观察［J］.实用癌症杂志，2009，24(6):608-611.

6 高劲，程广源，钱立庭.食管癌三维适形和调强放疗中肺损伤的剂量学研究［J］.临床肺科杂志，2008，13(7):826-827.

7 Herskovic A，Al-Sarraf M.Combination of 5-Fluorouracil and Radiation in Esophageal Cancer［J］.Semin Radiat Oncol，1997，7(4):283-290.

8 Wong R，Malthaner R.Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery)compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus［J］.Cochrane Database Syst Rev，2006，25(1):CD002092.

9 Lee NY，de Arruda FF，Puri DR，et al.A comparison of intensitymodulated radiation therapy and concomitant boost radiotherapy in the setting of concurrent chemotherapy for locally advanced oropharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(4):966-974.