宫颈癌新辅助化疗前后eIF-4E、Ki-67阳性表达的变化

于桂云 魏 敏 窦丽君 向 梅 (吉林大学第二医院妇产科，吉林 长春 130041)

宫颈鳞状细胞癌Ⅰ期、Ⅱ期以手术治疗为主，辅以放疗;Ⅲ、Ⅳ期以放疗为主，辅以手术。由于新的化疗药物及化疗方法的出现，化疗的作用从术后补充、姑息治疗，发展到手术前化疗。本研究对宫颈鳞状上皮癌施行奈得铂、异环磷酰胺、硫酸培洛霉素疗法，评价组织标本中真核细胞起始因子-4E(eIF-4E)、核增殖相关抗原(Ki-67)与疗效的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2000年2月至2002年6月在日本北里大学妇产科就诊的宫颈鳞状细胞癌患者48例。其中Ⅰb2期12例，Ⅱb期36例〔子宫内膜癌(FIGO)分期〕;肿瘤直径＞4 cm，观察时间7～27个月(平均16个月)，通过MRI、肠造影、静脉肾盂造影(IVP)、膀胱镜、胸片、CT确定病变范围，血尿常规、肝肾功能、血离子、心电图检查均正常。患者年龄31～62〔平均(43±11.5)〕岁。26例非角化型、21例角化型鳞癌，1例小细胞癌为主、部分腺鳞状癌。给予奈得铂80 mg/m2第1天静点，异环磷酰胺1.5 mg第1～5天静点，硫酸培洛霉素5 mg第1～6天静注，用药间隔为4 w。第1个疗程终止后，治疗奏效的患者继续第2个疗程，无效的患者立即手术。在用异环磷酰胺同时及给药后4、8 h静注300 mg美司那预防出血性膀胱炎。每周检查肝肾功能。如白细胞＜1 000×109/L或中性粒细胞＜500×109/L，注射75 μg集落细胞刺激因子。

1.2 检查项目 化疗疗程终止后14、28 d取宫颈组织活检。化疗后进行广泛性全子宫双侧附件切除术、盆腔淋巴结清除术，术后病理发现盆腔淋巴结、卵巢、宫旁组织有癌细胞的患者术后给予补充放疗。不能手术的病例直接进行放疗。对用药前及用药14 d后的组织标本，采用免疫组织化学法检测eIF-4E、Ki-67。

1.3 疗效判断 奏效(PR):肿瘤体积缩小＞50%;无效(NC):肿瘤缩小≤50%;进展(PD):肿瘤体积变大(根据日本癌治疗学会妇科化疗效果判断标准)。在MRI上测定肿瘤体积的变化。

1.4 统计学分析 应用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料数据以±s表示，采用 t检验、χ2检验。

2 结果

2.1 疗效 第1个疗程结束后PR 28例，PR率为58.8%(28/48)，没有进展病例;Ⅱb期有效率为56.0%，Ⅰb2期有效率67.0%。24例继续进行第2个疗程，其中包含奏效组28例中的20例，无效组20例中的4例。奏效组第1个疗程结束后肿瘤体积缩小均达50%以上，第2个疗程终止后肿瘤体积的减小与第1个疗程比较差异不显著。无效组第1个疗程结束后肿瘤体积变小＜15%的有16例，继续第2个疗程后4例肿瘤均未见变小。

2.2 eIF-4E在宫颈鳞状上皮癌新辅助化疗前后的阳性率比较奏效组化疗前eIF-4E阳性表达率为53%(15/28)，化疗后阳性表达率50%(14/28)，化疗前后比较无显著性差异(χ2=0.071 5，P＞0.05)。无效组化疗前后阳性表达率无显著性差异(50%vs 60%，χ2=0.404 0，P=0.751 2)。奏效组化疗前eIF-4E阳性表达率与无效组比较无显著性差异(χ2=0.059 6，P ＞0.05)。

2.3 Ki-67阳性细胞数在宫颈鳞状上皮癌新辅助化疗前后的比较 奏效组及无效组治疗前组织中Ki-67阳性细胞数差异无统计学意义(P=0.72);无效组治疗14 d后Ki-67阳性细胞数较治疗前明显增加(P＜0.05)，治疗14 d后奏效组较治疗前有减少趋势(P=0.21)。见表1。

表1 新辅助化疗前后Ki-67阳性细胞数比较(±s)

表1 新辅助化疗前后Ki-67阳性细胞数比较(±s)

与治疗前比较:1)P＜0.05

组别 治疗前 治疗后奏效组326.6±162.6 199.6±164.8无效组 355.6±76.0 509.0±125.51)

3 讨论

宫颈癌新辅助化疗的理论依据是:①缩小瘤体，利于手术时尽可能完整的切除肿瘤组织;②改善宫旁浸润的情况，改善肿瘤分期;③降低肿瘤的活力，消灭微转移灶，减少手术中播散及术后转移。④手术前化疗效果好，由于手术前血供未被破坏，化疗药物可以进入。奈得铂是日本研究开发的化疗药物，对木章〔1〕用奈得铂、异环磷酰胺、硫酸培洛霉素疗法治疗14例宫颈癌患者，奏效率78.6%，其中1例术后病理显示癌组织完全消失。本研究第1个疗程结束后奏效率为58.8%(28/48)，也证明奈得铂、异环磷酰胺、硫酸培洛霉素疗法是有效的新辅助化疗疗法，虽然手术前新辅助化疗没有显著降低淋巴结转移率，但缩小了肿瘤体积，提高了完整切除癌灶的比率。

肿瘤的转移涉及肿瘤细胞从原发部位脱离，浸入周围组织，进入循环系统，且在该系统存活以及最终定居于远隔部位。每一个步骤都需要多个分子的协同作用，例如血管内皮生长因子(VEGF)促进血管生成，Bcl-2有助于细胞避免凋亡而存活，基质金属蛋白酶(MMPs)促进基质降解和细胞浸润，c-myc和cyclin D1有助于细胞分泌生长因子。eIF-4E功能提高可以选择性上调这些关键的恶性相关蛋白的表达，共同促进肿瘤转移这一病理过程。有证据表明eIF-4E2与乳腺癌、甲状腺癌、直肠癌等实体瘤的发生、浸润、转移有关。奏效组、无效组eIF-4E在宫颈鳞状细胞癌化疗前后的表达无显著性差异〔2〕。奏效组在化疗前eIF-4E阳性表达率(53%)与无效组(50%)差异无显著性，提示监测eIF-4E对预测宫颈癌对化疗的敏感性无明显意义。Ki-67出现在G0期及G1初期以外的细胞中，是细胞增殖的指标之一。本研究显示奏效组及无效组治疗前组织中Ki-67阳性细胞数差异无显著性，无效组治疗14 d后Ki-67阳性细胞数较治疗前明显增加。治疗14 d后奏效组较治疗前有减少趋势。说明化疗如果有效可以控制癌细胞的增殖。

总之，宫颈癌手术前新辅助化疗可以有效地控制癌灶的增殖，化疗1个疗程终止后组织标本中Ki-67的变化可以尽快地显示宫颈鳞状上皮癌新辅助化疗的效果。

1 对木章，大谷贵美，铃木卓，等.宫颈癌术前 Bleomycin，Ifosfamide，Nedaplatin疗法〔J〕.日本妇产科杂志，2002;54:633-7.

2 Graff JR，Zimmer SG.Translational control and metastatic progression:Enhanced activity of the mRNA cap-binding protein eIF-4E selectively enhances translation of metastasis-related mRNAs〔J〕.Clin Exp Metastasis，2003;20(3):265-73.