妊娠早期孕妇血清PAPP-A水平与妊娠并发症的相关性分析

杨昕 廖灿 江美丽 白雪 陈敏 李东至

（1.广州医学院附属广州市妇女儿童医疗中心 产前诊断中心，广东 广州 510623；2.同济大学附属第一妇婴保健院 超声影像科，上海 200040）

早孕期联合筛查已被证实为筛查唐氏综合征的有效手段。目前国际上普遍认为，联合筛查［母亲年龄+胎儿颈后透明层（Nuchal Translucency，NT）+妊娠相关血清蛋白A（Pregnancy-associated Plasma Protein A，PAPP-A）+人绒毛膜促性腺激素 β（freeβ-human chorionic gonadotrophin，β-HCG）］的检出率可达85%～90%［1］。早孕期唐氏筛查在国内也越来越受到重视，尤其是NT的临床应用大大提高了染色体病的检出率。近年来，越来越多的研究发现，早孕期血清学筛查指标（如PAPP-A、β-HCG、ADAM12等）对许多妊娠并发症也有一定的预测能力，包括妊娠期高血压综合征（妊高征）、胎儿宫内生长受限、出生低体重儿及妊娠期糖尿病等［2-4］。本研究探讨早孕期血清学筛查指标PAPP-A异常与这些妊娠并发症发生的相关性，从而为产科临床提供科学、可靠的医学证据，更好地为高危孕妇提供产前咨询。

1 资料与方法

1.1 孕早期唐氏筛查病历资料 收集2008年1月至2009年12月，在本院产前诊断中心进行早孕期唐氏筛查的病例（除外双胎妊娠、胎儿明显结构异常的妊娠），筛查方案分为2组，第一组为早孕期血清学唐氏筛查，筛查孕周为10～13+6周，筛查指标包括孕妇年龄、NT、β-hCG和PAPP-A；第二组为结合胎儿NT的联合筛查，筛查孕周为11～13+6周，筛查指标包括孕妇年龄、NT、β-hCG和PAPP-A。所有孕妇首先测量NT值，再于24小时内抽血进行血清学指标检测。所有NT测量操作医生均获得英国胎儿基金会（Fetal Medical Foundation，FMF）资质，所用超声仪器包为Phillips IU22或GE Professional E8。血清学筛查指标采用timeresolved 1234Delfia仪器完成，PAPP-A和β-hCG均采用fluoroimmunoassay kit试剂盒进行检测，以校正后的中位数倍数表示。唐氏风险评估采用Lifecycle2.0或3.0软件计算。所有血清学标本检测于采集后48小时内完成，孕妇于一周内得到筛查风险评估结果。

1.2 妊娠并发症及定义 先兆流产定义为妊娠28周前出现少量阴道流血和（或）下腹疼痛、宫口未开、胎膜未破、妊娠物尚未排出、子宫大小与停经周数相符者；自然流产是指妊娠在28周前自行终止，胎儿体重＜1 000g者（《实用妇产科学》第二版）；妊娠期高血压综合征定义为妊娠20周以后发生的高血压、蛋白尿、浮肿，严重时出现抽搐和昏迷者（1996年高等医药院校《妇产科学》第四版）；妊娠期糖尿病定义为妊娠期发现或发生的糖耐量异常引起的高血糖，达到糖尿病诊断标准（《实用妇产科学》第二版）时可诊断妊娠期糖尿病，未达到糖尿病诊断标准者，则称为妊娠期糖耐量异常（IGT）。

1.3 病例随访 随访方式主要为电话随访和住院分娩病历随访，外院分娩的产妇主要以电话随访为主，本院分娩的产妇则主要以电话随访和病历随访为主。随访的内容包括：①有无先兆流产；②有无自然流产；③妊娠期有无并发症（包括妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎儿宫内窘迫及胎膜早破）；④分娩时间、方式及分娩孕周；⑤分娩时胎儿体重；⑥胎儿出生后有无结构畸形及智力发育障碍。

1.4 统计学方法 采用统计软件SPSS16.0及Graphpad Prism 5统计软件进行分析。出现妊娠期并发症病例与正常对照病例的PAPP-A中位值比较采用两样本比较t检验分析，受试者特征曲线（Receiver operating characteristic curve ROC）描述PAPP-A对不同妊娠期并发症的诊断敏感性和特异性评估，曲线下面积（Area under ROC Curve，AUC）值越大，表明诊断价值越高。计算正常对照组PAPP-A的5th及10th百分位数值。采用chisquare统计低PAPP-A与妊娠并发症的相关性。P值小于0.05定义为统计学相关性。

2 结果

2.1 基本资料 研究期间符合条件的孕妇7 356例，母亲年龄17.9～46.4岁，平均28.4岁，筛查孕周63～97天，平均90天。PAPP-A中位数值1.1MOM（0.05～28.7MOM）。成功随访5 113例，随访率69.5%。

2.2 随访资料 在随访成功的5 113例病例中，自然流产106（2.1%）例，先兆流产98（1.9%）例，妊高征74（1.4%）例，妊娠期糖尿病148（2.9%）例，妊娠期糖耐量异常237（4.6%）例。

2.3 PAPP-A水平与妊娠并发症的相关性

2.3.1 正常对照组 在5 113例随访的病例中，2 443例（47.8%）唐氏筛查低风险，超声筛查未见结构异常，无妊娠期并发症，出生体重在正常范围，生后3个月随访新生儿正常。本研究中将此部分病例作为正常对照组。

2.3.2 妊娠并发症组 为发生先兆流产、自然流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病或妊娠期糖耐量异常的病例。

2.3.3 PAPP-A水平在2组的比较 早孕期PAPP-A值与自然流产、妊娠期高血压综合征、妊娠期糖尿病、妊娠期糖耐量异常有统计学相关性（见图1）。ROC曲线分析提示低PAPP-A对自然流产、妊高征和妊娠期糖尿病的阳性预测意义较大（见图2），AUC分别为0.6545（P＜0.0001），0.6410（P＜0.0001）和0.6458（P＜0.0001），而对先兆流产的阳性预测意义较小。2 443例正常对照组PAPP-A中位数值为1.215（0.01～10.20），分别计算第5和第10百分位数值，以此作为切割值对病例组进行分析，发现当PAPP-A值低于5th（0.46MOM）或10th（0.58MOM）时，早孕期自然流产、妊娠期糖尿病及妊娠期糖耐量异常的发生率均明显升高（P＜0.01），而对于妊高征的发生率未见显著性升高（见表1）。

图1 妊娠期并发症与正常对照组早孕期PAPP-A中位数值差异比较

3 讨论

PAPP-A由胎盘滋养层产生，主要由绒毛膜外细胞滋养层细胞产生［5］。这种蛋白酶为一种类胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）结合蛋白4及5。PAPP-A能够协助IGF从这些结合蛋白中释放出来，因此其能够和细胞受体自由结合。IGF在滋养层细胞侵入生长的过程中起着非常重要的作用，其在胎盘血管及胎盘床形成的早期阶段扮演着重要的角色，IGF水平降低会直接导致胎盘的功能不足，从而影响妊娠结局。因此，很多文献报道低水平的PAPP-A与自然流产、胎儿宫内窘迫、妊娠期高血压、及胎儿宫内死亡、早产等多种妊娠并发症有关。

为了进一步探索唐氏筛查的生化指标异常与妊娠结局的关系，本研究也报道了孕早期PAPP-A水平与自然流产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠期糖耐量异常等妊娠并发症发生的关系。结果发现，妊娠并发症组PAPP-A水平与正常对照组之间存在显著统计学差异。说明在中国南方人群中，早孕期低水平PAPP-A对产科临床具有指导意义，这与其他中心报道的结论相一致［6-8］。为了更深入地探讨PAPP-A对妊娠期并发症筛查的灵敏性和特异性，本研究利用ROC曲线对不同的妊娠并发症组分别进行分析，未能找到具有诊断意义的PAPPA切割值，但证实了低PAPP-A水平对上述妊娠并发症具有早孕期筛查的临床价值。2000年，Ong等［9］研究发现，当PAPP-A水平低于0.25MOM，发生自然流产的风险显著增加（RR=8.76，P=0.0001）。本研究中，当PAPP-A低于5th及10th百分位数时，自然流产的发生率显著升高（P=0.0001，OR=3.796；P=0.01，OR=2.303），而对于发生先兆流产的病例，未发现此统计学相关性（P=0.25）。

图2 孕早期不同PAPP-A水平对常见妊娠并发症的筛查敏感性与特异性分析

表1 低PAPP-A中位数值（小于5th及10th百分位数）妊娠期并发症发生率分析比较

在对妊高征的研究中，ROC曲线分析提示低PAPP-A与其有统计学相关性（P＜0.0001），但以5th及10th百分位数值进行分组，未发现其作为筛查的能力。Yaron等［10］的研究发现，低水平的PAPP-A与发生蛋白尿的妊高征有显著相关性，但在未发生蛋白尿的病例组中，PAPP-A水平并未发现明显降低。本研究由于样本量较少，无法进一步统计不同临床分期的妊高征与低水平PAPP-A的相关性，有待病例的进一步积累分析。

低PAPP-A与妊娠期糖尿病的相关性已有多篇文献报道［11，12］。在本研究中，妊娠期糖尿病组的PAPP-A水平明显低于正常对照组（P＜0.0001），虽然ROC曲线分析并未找到具临床诊断意义的切割值，但ROC曲线下面积仍可看到PAPP-A水平与妊娠期糖尿病的相关性较强（AUC=0.6458，P＜0.0001），提示PAPP-A可作为妊娠期糖尿病较好的早孕期筛查指标。而在对妊娠期糖耐量异常的病例分析中，同样发现低PAPP-A与糖耐量异常有统计学相关性，但ROC曲线分析结果提示其筛查价值低于妊娠期糖尿病（AUC=0.5902，P＜0.0001）。在以5th及10th百分位数值进行分组比较的结果同样提示低PAPP-A与妊娠期糖尿病或糖耐量异常的显著相关性。

总之，本研究发现早孕期血清学指标PAPP-A降低与多种妊娠期并发症存在着显著的统计学相关性。这一结果可能在临床上为更好的预防或监测妊娠期并发症提供帮助。

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