D－二聚体和残余血栓与静脉血栓再发关系的Meta分析

陈 锋，熊吉信

静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism，VTE)包括肺动脉栓塞症 (pulmonary thromboembolism，PTE)和深静脉血栓形成 (deep vein thrombosis，DVT)。国外资料表明，其发病率呈逐年上升趋势，在心血管系统疾病中居第3位，仅次于冠心病和脑卒中［1］，已成为国际上关注的健康问题之一。

长期应用维生素K拮抗剂 (华法林)对预防初发的原发性VTE的再发有一定作用［2］，但是抗凝治疗的最佳疗程尚不确定。在发病最初的6～12个月内静脉血栓再发的危险性最大，此后随时间逐渐减低;同时，随着抗凝药物使用时间的延长，发生出血的风险性也会加大，1年内的出血率1%～3%［3－4］。因此确定合理的抗凝药物疗程具有重要的临床意义。目前有研究发现，抗凝治疗后高浓度D－二聚体和残余血栓的存在，对VTE的再发有很高的阳性预测价值［5－6］。提示高浓度D－二聚体和残余血栓可能在评价上述患者的合适抗凝疗程中起一定作用。本研究应用Meta分析的方法研究停用维生素K拮抗剂后高浓度D－二聚体和残余血栓对VTE患者VTE再发的预测价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略 英文检索Embase，Medline，Cochrane Library数据库，检索词为 (thrombosis OR thromboembolism)AND(d－dimer OR residual OR risk factor)AND(recurrent OR recurrence)。中文检索中国学术期刊全文数据库、万方数据库、重庆维普数据库，主要检索词为 (静脉血栓OR肺动脉栓塞)AND(复发OR再发)AND(D－二聚体OR残余OR因素)。检索年限1980年1月—2010年9月。

1.2 文献的纳入标准 (1)研究问题:停用维生素K拮抗剂后高浓度D－二聚体和残余血栓与VTE再发的关系。(2)研究对象:初发的VTE患者，包括DVT和 (或)PTE患者，确诊依据是通过超声、CT诊断DVT，CT、MRI和肺通气/灌注扫描诊断PTE;原发性和 (或)继发性静脉血栓患者;所有受试者均已完成至少3个月的维生素K拮抗剂治疗，并已达到治疗所需的药物水平，即国际标准化比值 (INR)2.0～3.0;受试者停用抗凝剂后行彩超检查残余血栓;受试者停药1个月后行静脉血D－二聚体检测: ＞500 ng/ml为高浓度，≤500 ng/ml为正常浓度;深静脉血栓再发是指加压超声检查结果与前次比较，血栓栓塞对侧或同侧可压缩区段不能压缩，或者残余栓子直径至少增加＞4 cm。PTE再发根据D－二聚体、CT、MRI和肺通气/灌注扫描进行诊断。(3)研究类型:纳入研究为随机对照研究或多中心的前瞻性研究。

根据以上纳入标准，剔除重复报告、研究质量差、信息不完整而无法利用的文献后，纳入此次分析的文献共计7篇。

1.3 统计分析方法 采用Meta分析专用软件Review Manager 5.0对筛选出的7篇文献进行Meta分析。根据各独立研究结果的齐性检验结果，若P＜0.05，说明各独立研究结果不具有一致性，应采用随机效应模型计算合并后的综合效应;反之，则说明各独立研究结果具有一致性，则在计算合并统计量时使用固定效应模型。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征 研究高浓度D－二聚体与VTE再发关系的文献有4篇;研究残余血栓与VTE再发关系的文献有3篇。对入选文献的原始数据进行综合整理，纳入文献一般情况见表1和表2。

表1 纳入高浓度D－二聚体与静脉血栓再发关系研究的文献Table1 Papers chosen in the research about the relationship between high concentration D－dimer and recurrent venous thromboembolism

表2 纳入残余血栓与静脉血栓再发关系研究的文献Table2 Papers chosen in the research about the relationship between residual venous thrombosis and recurrent venous thromboembolism

2.2 高浓度D－二聚体与VTE再发的关系 纳入的4项研究中共1 539例患者，788例为对照者，异质性检验结果显示P=0.93，表明各独立研究间无统计学异质性，故进行固定效应模型分析，结果显示D－二聚体水平增高组与D－二聚体水平正常对照组的静脉血栓再发率有显著性差异〔P＜0.00001，WMD=2.36，95%CI(1.65，3.36)，见图1〕，表明高浓度D－二聚体与静脉血栓再发率存在明显的正相关性，停用维生素K拮抗剂1个月后D－二聚体浓度高于500 ng/ml的静脉血栓患者容易再发静脉血栓。

2.3 残余血栓与静脉血栓再发的关系 共纳入3项研究，异质性检验结果显示P=0.0008，表明各独立研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型分析，结果显示有残余血栓组与无残余血栓组的血栓再发率无显著性差异〔P=0.93，HR=1.04，95%CI(0.44，2.47)，见图2〕。

图1 高浓度D－二聚体与静脉血栓再发关系的Meta分析Figure1 Meta－analyze the relationship between high concentration D－dimer and recurrent venous thromboembolism

图2 残余血栓与静脉血栓再发关系的Meta分析Figure2 Meta－analyze the relationship between residual venous thrombosis and recurrent venous thromboembolism

3 讨论

本系统评价涉及两个研究问题，即高浓度D－二聚体与静脉血栓再发的关系和残余血栓与静脉血栓再发的关系。前者文献的研究质量高于后者。(1)首先在研究对象方面，前者纳入的4项研究中研究对象均是原发性静脉血栓患者，而后者的研究对象包括原发性和继发性静脉血栓患者。静脉血栓栓塞症分为继发性静脉血栓 (如妊娠、产褥期、外伤或骨折、绝对卧床3 d以上、全麻性手术超过30 min、恶性肿瘤、严重的肝肾功能不全)、血栓形成倾向者 (如抗磷脂抗体综合征、抗血栓缺陷、因子Ⅴ基因突变、蛋白S或C缺陷、抗磷脂抗体等)、原发性静脉血栓 (排除继发性静脉血栓和血栓形成倾向者)。有血栓形成倾向者诱发血栓形成的因素长期存在，其静脉血栓再发率较高;继发性静脉血栓者，其诱发因素去除后，其静脉血栓再发率较低;而原发性静脉血栓患者，诱发因素不明确，其血栓再发率居中。因此，研究静脉血栓再发率，应将三者进行独立的研究，以减少各种混杂因素的影响，目前大多数研究是单独研究原发性静脉血栓患者。(2)其次在样本含量方面，前者样本含量明显大于后者，具有更强的检验效能。(3)最后在数据类型方面，前者文献数据很详细，提取的是各组的例数;后者文献数据中因有的文献没有明确的例数，只能应用避免混杂因素的校正后相对危险比。因此，前者的检验效能高于后者，残余血栓与静脉血栓再发关系还是需要大量大规模的前瞻性随机试验来验证。

本研究结果证明对于初发的原发性静脉血栓栓塞患者，D－二聚体＞500 ng/ml与静脉血栓再发的危险性相关。在停止抗凝治疗1个月后，D－二聚体＞500 ng/ml的患者再发静脉血栓栓塞风险很高，重新应用抗凝治疗可以减少上述风险。而停止抗凝治疗后，残余静脉血栓与个体血栓再发的危险性无关。

本研究的临床价值，D－二聚体有助于确定静脉血栓栓塞患者抗凝治疗持续时间。对于初发的原发性静脉血栓栓塞患者，为预防其复发应口服华法林抗凝治疗3个月，停药1个月后复查D－二聚体，如D－二聚体≤500 ng/ml，静脉血栓再发概率较低可考虑不再口服华法林;如D－二聚体＞500 ng/ml，静脉血栓再发概率相对较高，可考虑继续口服华法林抗凝治疗一段时间。

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3 Kearon C，Ginsberg JS，Kovacs MJ，et al.Comparison of low－intensity warfarin therapy with conventional－intensity warfarin therapy for long－term prevention of recurrent venous thromboembolism［J］.N Engl J Med，2003，349(7):631－639.

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