运动诱导淋巴细胞凋亡及其发生机制研究进展

赵永才 黄涛 石永秀

1 唐山师范学院体育系（唐山 063000） 2 华东师范大学体育与健康学院

细胞凋亡主要发生于分散的单个细胞，特征性表现为细胞皱缩、细胞质浓集、核染色质固缩、核裂解，终末期形成凋亡小体［1］。而淋巴细胞也能发生凋亡，人体血液和组织的淋巴细胞在正常情况下处于动态平衡状态，免疫应激发生后，淋巴细胞活化，产生免疫因子和抗体，杀灭抗原后，免疫反应需终止或降低强度，此时凋亡扮演着重要的角色，可清除一些损伤或衰老细胞以维持平衡，淋巴细胞凋亡机制缺失易引发自身免疫性疾病的发生［2，3］。

正常生理状态下，淋巴细胞凋亡对机体有益，但各种心理、生理的过大应激可引起免疫细胞的非正常速率凋亡，可对免疫系统产生不利影响。运动对免疫系统可产生明显影响，大量研究显示，大强度运动后即刻，血液淋巴细胞计数明显上升，而此后伴随淋巴细胞计数显著下降，并低于安静状态，低水平状态持续时间长短不一［4，5］，这种情况发生的部分原因可能是细胞凋亡的结果，此时是疾病侵扰机体的高发期。运动诱导淋巴细胞凋亡和运动后免疫抑制的发生有一定联系，有必要对此类研究进行分析。

1 大负荷运动对淋巴细胞凋亡的影响

1.1 大负荷运动对人体淋巴细胞凋亡的影响

针对一次运动后淋巴细胞凋亡的研究开展较早。Mars［6］早期的研究发现，普通人群进行力竭性运动后即刻、24 h，淋巴细胞凋亡率明显上升。Wang［7］的研究结果和Mars相似，即普通男性40min、80%VO2max强度运动后即刻至24 h，淋巴细胞线粒体跨膜电位明显降低，并且半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8、9、3（Caspase-8、9、3）和DNA破碎裂解明显增加，直到24 h仍未恢复，但研究使用体外H2O2攻击淋巴细胞后检测指标，非自然体系。

以上研究发现运动后淋巴细胞凋亡率恢复较慢，但更多研究发现，运动后1~2 h内淋巴细胞凋亡率明显恢复。Mooren［8］的研究中，普通人群以80%VO2max强度运动至力竭，淋巴细胞膜联蛋白V （Annexin V）阳性率在运动后即刻显著升高，细胞凋亡相关因子（Fas）明显增加，细胞凋亡明显；恢复1 h后Fas和Annexin V阳性率回归至运动前水平。Navalta［9］针对普通人群的递增负荷力竭实验也发现同样现象，显微镜观察到运动后即刻淋巴细胞凋亡指数最高，恢复期20 min、40 min指数不断下降，1 h后已经与运动前无明显差异。非力竭性运动也能引起运动后即刻淋巴细胞凋亡增加，研究［10］发现自行车运动员以80%VO2max强度踏车1 h后，淋巴细胞凋亡率显著上升，但上升水平小于以同样负荷进行跑台运动后的凋亡指数，认为跑步比骑车更易引起淋巴细胞凋亡。Wang［11］研究发现普通男性力竭运动后淋巴细胞凋亡指数和caspase-3显著升高，但运动后2h已经恢复。急性运动后淋巴细胞凋亡率上升，但运动期间凋亡率是否已开始增加？Green［12］的研究证实了这点，自行车运动员完成2.5 h、85%通气阈强度运动，运动1 h后T细胞和B细胞凋亡率已显著高于运动前，运动后即刻依然较高，运动后1 h基本恢复。还有研究［13］对女性亚极量运动后B细胞凋亡基因的变化进行研究，发现受体信号途径等凋亡因子基因均明显激活，但凋亡因子基因变化时相未见报道，何时恢复尚不清楚。

以上是关于一次性大负荷运动对淋巴细胞凋亡影响的研究，总体认为凋亡率恢复至安静水平发生在运动后1~2 h左右。还有个别研究值得关注，Peters［14］发现 2.5 h、75%VO2max 强度运动对耐力项目运动员淋巴细胞凋亡率无明显影响。由此可见淋巴细胞凋亡速度不但与运动强度有关，还与运动人群有关，耐力性运动员最大摄氧量较高，75%VO2max强度可能对这一人群淋巴细胞凋亡影响不大。

有关长时间耐力性运动的研究也有报道。Mooren［15］研究发现马拉松选手赛后淋巴细胞Fas明显升高，凋亡相关因子配体（FasL）在运动后3小时明显增加，细胞凋亡率明显高于运动前，赛后24 h恢复。Atamaniuk［16］的研究也发现马拉松赛后运动员淋巴细胞Bcl-2明显下降，Bax明显上升，赛后24 h基本恢复。在Tuan［17］的实验中，男运动员每天进行30 min、85%VO2max强度的运动，连续3天后发现，淋巴细胞凋亡率不断升高，线粒体跨膜电位明显降低，伴随肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、FasL等促凋亡因子浓度显著增加，恢复较慢。

以上研究结果虽稍有差异，但基本规律是一次性大负荷运动能引起淋巴细胞凋亡率显著增加，但在恢复期可能因不同受试对象和运动模式有所差异。一般情况下，无论是普通人群还是个别项目的运动员，80%VO2max以上强度运动后1~2 h细胞凋亡率基本恢复。根据Navalta［9］研究中使用的凋亡检测方法，一次性剧烈运动对淋巴细胞凋亡的影响可参考图1。而长时间耐力性运动，如马拉松或连续几天的大强度运动训练可能对淋巴细胞凋亡影响更为明显，过高的凋亡率一般至少需要24 h才能恢复。目前缺乏的是对一次性运动过程中不同时间点淋巴细胞凋亡规律的研究，以及对运动后恢复期变化规律的系统研究，而这对研究运动后免疫抑制的发生及合理安排恢复期训练非常重要。

目前仅有针对自行车、马拉松选手的相关研究，还缺乏田径等其它项目一次性运动后人体淋巴细胞凋亡的研究。仅有一篇研究认为耐力性运动员以75%VO2max强度运动后淋巴细胞凋亡不明显。探讨能引起运动后淋巴细胞明显凋亡的强度阈值对于训练负荷的设置很重要。另外，根据需要适宜增加负荷的同时，应避免对淋巴细胞活力产生影响。

1.2 大负荷运动对动物淋巴细胞凋亡的影响

运动对动物淋巴细胞凋亡影响的报道多集中于免疫器官的研究。Krüger［18］的研究证明一次性力竭运动能引起多种器官淋巴细胞凋亡的发生，脾脏淋巴细胞凋亡率在运动后1~3 h内明显提高，Fas、FasL也明显上升，至24 h也未能恢复，骨髓和肺的淋巴细胞也在运动后24 h表现出更高的凋亡率。目前更多研究关注小鼠肠道淋巴细胞对运动的反应，Marra［19］的研究表明一次性力竭运动能引起小鼠肠道淋巴细胞凋亡率显著上升。另一项研究显示，剧烈运动后24 h小鼠肠道CD3+T、CD8+T细胞Annexin V阳性率仍维持较高水平，认为不同亚型淋巴细胞凋亡速率不同［20］。对小鼠颌下淋巴结的研究显示，剧烈运动后24 h淋巴细胞凋亡率依然很高［21］。

而有关大强度运动后淋巴细胞内部凋亡因子的研究也有报道，研究发现小鼠重复性大强度运动后肠道淋巴细胞Caspase-3、HSP-70、CuZn-SOD含量显著升高，认为凋亡已启动，运动后24 h恢复，期间热休克蛋白和抗氧化酶活性的提高有对抗凋亡的效应［22］。已知大强度运动能引起小鼠肠道淋巴细胞凋亡的加速，那么细胞内部抗氧化等因素的改变能否影响一次性剧烈运动的负面影响？Hoffman［23］的研究表明，有氧训练使小鼠肠道淋巴细胞TNF-α降低，谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶（CAT）活性升高，但剧烈运动后促凋亡蛋白依然升高、Bcl-2降低。相对于不训练组，有氧训练提高了淋巴细胞抗氧化能力，但不能对大负荷运动后凋亡蛋白表达产生明显拮抗效应。

以上动物实验表明，大负荷运动可引起血液和器官组织淋巴细胞明显凋亡，而且小鼠淋巴细胞凋亡率相比人体恢复速率慢，剧烈运动对小鼠机体免疫细胞影响较为显著。动物实验还表明改善淋巴细胞抗氧化状态并不能减少剧烈运动后凋亡蛋白的表达。

2 有氧运动或训练对淋巴细胞凋亡的影响

2.1 一次性有氧运动对淋巴细胞凋亡的影响

已知大负荷运动能引起淋巴细胞凋亡率上升，有必要确定多大运动强度能引起凋亡率显著升高。Navalta［9］测试普通人群发现，61%VO2max强度时，淋巴细胞凋亡开始明显高于运动前，76%、89%VO2max强度时，淋巴细胞凋亡率升高更加明显。Wang［7］和 Mooren［8］的研究都发现，60%VO2max强度运动对普通男性淋巴细胞凋亡率无明显影响，认为一次中等强度运动能改善淋巴细胞抗氧化环境，但Fas表达只有升高趋势，支持Navalta的结论。Hsu［24］认为有氧运动不能引起人体淋巴细胞显著凋亡，只有负荷增加，凋亡率才会提高，并认为凋亡的发生和淋巴细胞线粒体膜电位关系密切。Prestes［25］也发现有氧运动不能对大鼠血液淋巴细胞凋亡率产生明显影响，但可以降低TNF-α，减小细胞毒性作用，减少凋亡。

由此可以认为，淋巴细胞凋亡存在一定阈强度，普通人群大约在60%VO2max，凋亡阈强度以上的运动容易引发淋巴细胞显著凋亡，因此有氧运动强度低于60%VO2max能有效避免淋巴细胞过度凋亡。

60%VO2max以下强度运动不会对淋巴细胞凋亡产生明显影响，但有氧运动结合环境变化能否明显影响淋巴细胞凋亡？Wang［11］进一步的研究发现，1 h、50%VO2max强度结合15%O2低氧刺激未影响大学生淋巴细胞凋亡率，只有50%VO2max强度结合12%O2低氧负荷才引起细胞凋亡率明显上升，同时谷胱甘肽（GSH）显著下降，H2O2明显升高。这也说明环境变化也是影响淋巴细胞凋亡的关键因素。目前低氧训练技术得到广泛应用，低氧训练下淋巴细胞凋亡产生何种变化还未见报道，运动员低氧条件下训练负荷多高于50%VO2max，可能更容易引发淋巴细胞凋亡，凋亡率明显提高的强度阈值可能降低，但是否如此，尚待验证。

2.2 长期运动对淋巴细胞凋亡的影响

较多的研究认为有氧健身运动能改善人体免疫系统环境，提高免疫监控能力，增强免疫细胞功能，减少疾病的发生。长期运动对淋巴细胞凋亡影响的研究较少，而且人体研究和动物模型研究结果差异较大。Goon［26］对7年太极拳练习者和对照群体淋巴细胞进行检测，发现太极拳练习者凋亡率相对较高，DNA更完整、断裂片更少、姐妹染色体更稳定、增殖活化反应更强，表明健身锻炼促进淋巴细胞的更新和再生。另一项针对运动员的研究也发现类似现象。剑道运动员训练中Fas阳性淋巴细胞计数明显增加，CD8+细胞无论是Fas阳性率还是Fas荧光表达都比较稳定，而CD4+细胞Fas表达显著增加，提示CD4+细胞凋亡更加明显［27］。运动训练后经常发现CD4+/CD8+下降，Fas蛋白差异性表达可能是CD4+/CD8+比值下降的一个因素。仅一项研究［28］认为8周低强度力量训练能引起人体淋巴细胞凋亡率下降，但该研究以体外植物血凝素（PHA）攻击淋巴细胞进而检测CD69为研究内容，缺乏人体自然体系研究，有待验证。

上述研究显示长期运动具有促进淋巴细胞凋亡的作用，运动训练同样有提升淋巴细胞凋亡趋势的效应，但淋巴细胞凋亡反应不如一次性大负荷运动后淋巴细胞凋亡那样明显，要区别看待长期运动和一次性大负荷运动对淋巴细胞凋亡的影响。目前缺乏不同群体长期运动后淋巴细胞凋亡变化的研究，长期运动后淋巴细胞凋亡轻度增加是否具有普遍性有待研究。

动物实验和人体实验研究结果有一定差异。Avula［29］的研究中小鼠经过10个月转轮训练，相比对照组，训练后CD4+细胞单独或者给予过氧化氢、地塞米松、TNF-α刺激后凋亡明显减少。尽管训练组淋巴细胞TNF-α和Fas等促凋亡蛋白表达较高，但CD8+和CD4+细胞内的γ-干扰素明显降低，总体认为有氧训练可使小鼠淋巴细胞凋亡水平下降。Hoffman［23，30］的研究也证明，有氧训练使小鼠肠道淋巴细胞TNF-α水平降低，GPx、CAT活性升高，能够减少安静淋巴细胞凋亡或者提高脾脏细胞的抗氧化能力。有氧训练能降低小鼠淋巴细胞凋亡率，还能减轻剧烈运动和慢性疲劳应激所造成的伤害。Boudreau［21］的研究证明，有氧训练能减轻大负荷运动后小鼠淋巴细胞的凋亡反应，Annexin V阳性率较低。Zou［31］的研究中，相比对照组，有氧训练大鼠慢性疲劳应激后淋巴细胞凋亡率较低，迷宫试验中方位识别能力较强。关于有氧训练能否减轻剧烈运动诱导的淋巴细胞凋亡，Hoffman和Boudreau研究的侧重点不同，Hoffman只是发现有氧训练不能抑制剧烈运动后凋亡蛋白的表达，侧重对凋亡蛋白的考察，缺乏对淋巴细胞凋亡指标进行全面检测，而Boudreau等人检测了淋巴细胞Annexin V的表达，发现有氧训练小鼠剧烈运动后淋巴细胞Annexin V阳性率较小，指标更可靠，因此Boudreau的研究比较全面，即有氧训练能减少剧烈运动后淋巴细胞凋亡。

长期运动总体上不会引起人体淋巴细胞显著凋亡，但报道中凋亡水平的轻度增加对机体有何意义尚不十分清楚。动物实验研究证明有氧训练可以提高淋巴细胞的抗凋亡、抗应激能力，但人体是否也有此现象，还需继续研究。

3 运动诱导淋巴细胞凋亡的相关机制

3.1 免疫抑制激素的作用

大强度运动能引起糖皮质激素（GC）浓度的提高，GC可以和淋巴细胞表面受体结合，抑制细胞相关功能。运动和其它应激可激活下丘脑—垂体—肾上腺轴，释放GC。体外研究发现GC能诱导动物胸腺细胞凋亡［32，33］，而封闭GC受体，阻断GC的信号传递能有效减少淋巴细胞凋亡［34，35］。研究表明运动能引起GC等激素增加，运动后淋巴细胞凋亡增加及计数减少是否和GC等激素增加有关？近几年对此问题有了积极探索。

首先是Hoffman［36］发现切除肾上腺小鼠一次剧烈运动后皮质酮水平没有上升，肠道淋巴细胞计数显著性下降，与对照组变化一致，表明GC对淋巴细胞某些指标影响不大。Quadrilatero［37］进一部验证GC在淋巴细胞凋亡中的作用，对切除肾上腺小鼠进行大负荷运动后即刻及24 h后进行检测，发现其细胞磷脂酰丝氨酸外露明显增强，线粒体膜去极化水平、Caspase-3和细胞色素c浓度显著升高，Bcl-2明显下降，淋巴细胞凋亡率明显上升，表明GC并不是运动后肠道淋巴细胞凋亡增加的主因。而有研究［38］给小鼠注射米非司酮（GC受体阻断剂），阻断GC信号传递作用，发现大负荷运动后24 h淋巴细胞计数依然明显下降，凋亡率依然升高，动物实验表明GC不是运动后淋巴细胞凋亡增强的主要原因。

针对人的相关报道较少。Green［12］让自行车运动员进行2.5 h、85%通气阈强度的运动，观察补糖对血液淋巴细胞凋亡和GC浓度的影响，结果发现补糖组运动员T细胞、B细胞凋亡率无明显改变，GC运动后下降；未补糖的运动员淋巴细胞凋亡率显著增加，但运动前后血液GC稳定，GC和淋巴细胞凋亡无明显相关性，这种现象表明淋巴细胞凋亡的发生和GC关系不密切。而最近Krüger［39］对人体大强度抗阻训练的相关研究却表明运动后淋巴细胞凋亡率明显升高，并且与GC呈显著性正相关，运动后分离培养的淋巴细胞加入米非司酮可明显降低细胞的凋亡率。以上研究结果表明无论人体还是动物，很难证明GC是促进运动后淋巴细胞凋亡的主因，尽管体外培养表明GC确有诱导淋巴细胞凋亡的功能，但现有研究并不能证明GC在运动诱导淋巴细胞凋亡中的作用，其它激素和神经递质可能起着更大作用。

可以确定在运动诱导淋巴细胞凋亡过程中起作用的激素有儿茶酚胺，此过程可能与β、α肾上腺素受体有关。Marra［40］的研究中，一次性力竭运动前，小鼠腹腔注射酚妥拉明（α肾上腺素受体阻断剂）、纳多洛尔（β肾上腺素受体阻断剂）或生理盐水，发现无论是酚妥拉明还是纳多洛尔均未阻止运动后淋巴细胞数量减少，但是纳多洛尔明显减少了淋巴细胞凋亡，酚妥拉明只有减少凋亡的趋势。研究结果表明，儿茶酚胺是运动诱导淋巴细胞凋亡的一个因素。

3.2 活性氧在运动诱导淋巴细胞凋亡中的作用

活性氧（ROS）在细胞凋亡中起着重要作用。细胞接受刺激后，ROS浓度升高，在一定临界值内细胞可维持一定的ATP水平，且发生一系列相应改变并激活Caspase，损伤细胞以凋亡方式被清除；而ROS水平升高超过临界值就会引起ATP明显下降，Caspase失活，细胞坏死。不同强度信号引起同一种细胞ROS升高水平不同，效应也不同［41］。研究还发现ROS可引起线粒体通透性改变，膜电位降低，细胞色素c及凋亡诱导因子释放，引发Caspase-9激活及Caspase级联反应，ROS还能引起细胞Fas、TNFR外源途径激活，产生Caspase级联反应［42］。

人体各类淋巴细胞在活化增殖和凋亡中保持平衡，人体经历病菌侵扰后淋巴细胞增殖，反应结束后较多细胞要通过凋亡途径予以清除，以清除受损细胞和降低排斥强度，产生少部分记忆性T细胞，这对于保持适度免疫排斥功能并避免自身免疫非常重要［43］。大负荷运动可引起淋巴细胞凋亡率异常升高，较多报道发现运动后淋巴细胞计数短暂上升后长时间低于基础值［44，45］，相关研究表明ROS发挥了重要作用。

1999年，Lin［46］的研究中就发现小鼠转轮训练中补充抗氧化剂能减少胸腺细胞的凋亡。Quadrilatero［37，47］的系列研究中给小鼠注射N乙酰-L半胱氨酸（NAC，一种抗氧化剂），发现注射生理盐水组大负荷运动后肠道淋巴细胞磷脂酰丝氨酸明显外露，线粒体膜电位明显去极化，GSH浓度显著性下降，凋亡率明显升高；而NAC注射组运动后具有较高的GSH，淋巴细胞磷脂酰丝氨酸外露不明显，凋亡率变化不明显。以上研究表明运动后淋巴细胞凋亡与细胞内部氧化应激有密切关系。还有研究针对ROS对运动后淋巴细胞凋亡蛋白的影响进行探讨，剧烈运动前给小鼠注射NAC，发现与对照组相比，注射盐水组运动后即刻caspase-3和细胞色素c显著升高，而Bcl-2明显降低，以上情况没有在NAC注射组发现［48，49］。以上动物实验研究表明，淋巴细胞产生的ROS是细胞凋亡率升高的主要原因，消除ROS就能避免淋巴细胞大量凋亡。关于ROS影响淋巴细胞凋亡的信号途径研究较少，发现PLC-γ2—Syk信号途径在不同剂量ROS存在下对B细胞凋亡产生不同反应，高剂量ROS通过PLC-γ2—Syk信号途径加快细胞凋亡，而低剂量ROS产生时，PLC-γ2—Syk信号途径又对抗凋亡发生，使细胞对小剂量ROS产生耐受［50］。运动诱导淋巴细胞凋亡是否和ROS—PLC-γ2—Syk信号传递有关，有待今后研究。

人体研究具有一定难度，在Cury［51］的研究中，运动员进行两次负荷相同的力竭性运动，一次运动前补充谷氨酰胺双肽，另一次补充安慰剂，结果发现补充谷氨酰胺双肽能有效抑制运动后血液淋巴细胞线粒体膜电位下降，胞浆ROS和断裂DNA生成不明显；而补充安慰剂运动后则引起了淋巴细胞ROS显著增加，凋亡明显发生。而在Sureda［52］的研究中，未补充任何物质的男足运动员无论是一场比赛还是短时间大强度训练都使血液淋巴细胞内H2O2、MDA明显升高。由此可以确定两点：首先，人体大负荷运动后淋巴细胞内ROS明显增加；其次，补充营养物质抑制ROS生成和人体运动后淋巴细胞凋亡减少具有一定关系，大负荷运动下淋巴细胞产生的ROS应该是促进细胞凋亡的一个重要原因，ROS在运动影响淋巴细胞凋亡中的作用可参考图2。

ROS在运动后淋巴细胞凋亡外源性途径中发挥作用，还是在内源途径中发挥作用？现有研究还无法说明。Yin［53］的研究显示，慢性心理应激后小鼠脾脏淋巴细胞凋亡率明显上升，而阻断Fas/FasL的信号途径后凋亡率变化不明显。Krüger［18］对小鼠各类器官组织淋巴细胞上Fas、FasL途径的封闭干预实验也验证了这一点。Quadrilatero［37，47］的大量研究发现，阻断ROS的效应也能阻止凋亡率的异常变化。两种手段都能阻止动物淋巴细胞凋亡率的改变，研究证明过量ROS可以使白细胞表面Fas等死亡蛋白表达明显增加［54］，提示运动后ROS和淋巴细胞Fas、FasL等外源性凋亡途径关系更密切，今后需要在人体实验方面继续研究验证。

4 总结

4.1 一次性大负荷运动能引起人体和动物淋巴细胞凋亡的明显增加，可能是运动训练后淋巴细胞计数下降的一个因素，运动后人体淋巴细胞凋亡率恢复相对较快，长时间耐力性运动对淋巴细胞凋亡影响更深刻，恢复速度较慢。缺乏恢复时间的系统性研究。

4.2 长期有氧运动具有增加人体淋巴细胞凋亡的趋势，但能促进淋巴细胞抗氧化能力。人体研究较少，淋巴细胞凋亡轻度增加有何生理意义需进一步研究。动物实验研究表明有氧运动具有对抗一次剧烈运动后淋巴细胞凋亡率过高的效应。

4.3 运动诱导淋巴细胞凋亡机制复杂，现有研究不能认为糖皮质激素等免疫抑制激素发挥作用，但活性氧是运动诱导淋巴细胞凋亡的重要因素，降低活性氧同时也能减轻淋巴细胞凋亡。

4.4 运动诱导淋巴细胞凋亡信号途径复杂，内源性途径和受体外源性途径都可能发挥作用，综合现有研究表明外源性信号途径可能起着重要作用。

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