地佐辛用于术后镇痛的研究进展

周攀科综述，兰志勋审校

(1.泸州医学院，四川泸州646000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院麻醉科，四川成都610072)

术后疼痛不但会对患者产生多种不良影响，而且还能增强免疫系统的应激反应，导致伤口愈合延迟，住院时间延长。因此缓解术后疼痛是患者及临床医师的共同愿望。目前临床使用的静脉术后镇痛药物种类繁多，有纯阿片受体激动剂如吗啡、芬太尼、瑞芬太尼等，部分阿片受体激动拮抗剂布托啡诺、地佐辛[2]等，弱阿片受体激动剂曲马多，还有非甾体类抗炎药(NSAIDs)帕瑞昔布钠等。地佐辛作为新的阿片受体激动拮抗剂，因其不良反应低，镇痛效果好，安全剂量范围大等优势，引起了大家的关注。

1 地佐辛的药理学

1.1 作用机制 地佐辛是一种强效阿片类镇痛药，为阿片受体混合激动-拮抗剂，对κ受体完全激动，镇痛作用强，产生脊髓镇痛、镇静和轻度的呼吸抑制，对μ受体仅引起较弱的效应，有时还可因对抗激动药的部分效应，表现为部分阻断作用，故而相关副作用较少。

1.2 药代动力学 地佐辛为非肠道用镇痛药，肌肉注射10 mg达峰时间为10～90分钟，血药浓度10～38 ng/ml，平均血药浓度19 ng/ml。5分钟内静脉注射10 mg，终末半衰期1.2～7.4小时，平均2.4小时;分布体积4.7～20.1 L/kg，平均分布体积10.1 L/kg;全身清除率1.7～7.2 L/(h·kg)，平均全身清除率为3.3 L/(h·kg)。剂量超过10 mg时，呈非线性代谢。地佐辛在肝脏代谢，用药后8小时内剂量的80%以上由尿液中排出，其中1%为原形药，剩余的是葡萄糖苷酸的共扼物

1.3 药理作用 地佐辛能缓解术后疼痛，其作用强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。当稳态血药浓度超过5～9 ng/ml时，产生缓解术后疼痛的作用;当平均峰浓度达到45 ng/m l时则出现不良反应。出现最大镇痛作用的时间比血药浓度达峰时间晚20～60分钟。

2 地佐辛的术后镇痛作用

2.1 地佐辛与不同药物的镇痛比较 手术后创伤可引起外周和内脏伤害性感受器被激活，形成中枢敏化和外周敏化，导致这些感受器的阈值降低，对超阈值的反应性增强(痛觉过敏)，组织损伤引起疼痛性介质产生、聚集，作用于伤害感受器引起疼痛[3]。良好的术后镇痛不仅可以减轻患者术后疼痛，而且能减轻或防止机体的一系列应激反应，减少术后并发症，有利于患者术后恢复。因为地佐辛的镇痛作用强，副作用轻微，被广泛用于术后镇痛，国内外有很多学者对此进行了研究。

Vera等[4]对164例术后中重度疼痛的患者分别给予地佐辛(2.5、5、10 mg)、吗啡(5 mg)、安慰剂治疗，发现静脉注射地佐辛10 mg的止痛效果最优，地佐辛5 mg的止痛效果与吗啡5 mg相似，医生和患者对地佐辛10 mg组最满意，其次为5 mg的地佐辛和吗啡组，最后是安慰剂组，各组不良反应发生率差异无统计学意义。Finucane等[5]将地佐辛(10、15 mg)与布托啡诺2 mg及安慰剂进行了随机双盲对照研究，结果三个治疗组的镇痛效果均明显优于安慰剂组，差异有统计学意义(P＜0.05)。地佐辛15 mg组的疼痛缓解率明显高于布托啡诺2 mg组，且镇痛持续时间比布托啡诺长。Galloway等[6]亦对地佐辛(10、5 mg)和布托啡诺(1 mg)、安慰剂进行了双盲对照研究，结果显示静脉注射地佐辛10 mg的镇痛效果最好;给药2小时后各组因镇痛失败而退出的人数比例，地佐辛10 mg组最低，其次为地佐辛5 mg组、布托啡诺组，最后是安慰剂组，差异有统计学意义(P＜0.05)。5～10 mg的地佐辛随着剂量的增加镇痛作用增强，持续时间更长。

Edwards等[7]对162例术后中重度疼痛患者的研究显示，肌肉注射地佐辛20 mg镇痛作用明显优于地佐辛10mg、吗啡10mg及安慰剂，地佐辛10mg与吗啡10mg等效，安慰剂组疗效最差，认为地佐辛治疗术后疼痛的效果是剂量依赖性的，地佐辛20mg可以用于治疗术后中重度疼痛，其作用时间更持久，并且没有明显的镇静和呼吸抑制。Fragen等[8]观察到，肌肉注射地佐辛10 mg与哌替啶50 mg的效果相似，其镇痛作用在给药后的1小时内强于哌替啶25 mg，30分钟内优于肌肉注射地佐辛5 mg，地佐辛和哌替啶均表现为随剂量的增加镇痛效果更好。

目前临床常用的静脉术后镇痛药物为芬太尼，虽然其镇痛作用强，但易引起恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应，使其在临床的应用受到一定的限制。潘蓓[9]将地佐辛、芬太尼、芬太尼联合曲马多进行了比较，认为地佐辛0.8 mg/kg镇痛效果优于芬太尼组和芬太尼联合曲马多组，且不良反应发生率较低。岳修勤[10]也将地佐辛0.8 mg/kg与芬太尼16μg/kg进行了比较，两组疼痛视觉模拟评分(VAS)、舒适评分(BCS)和镇静评分(Ramsay评分)差异均无统计学意义，地佐辛组副作用明显少于芬太尼组。向爱芹[11]将地佐辛与更低剂量的芬太尼10μg/kg比较，结果与岳修勤的一致。

以上随机对照试验比较的是地佐辛与不同药物的镇痛差异，可以看出，地佐辛具有与吗啡同等的镇痛效果，并且随着剂量的增加镇痛作用增强[12]，其镇痛作用比布托啡诺强，地佐辛10 mg与哌替啶50 mg的效果相似，地佐辛0.8 mg/kg的镇痛效果与芬太尼相当或强于芬太尼。

2.2 关节镜、腹腔镜术后镇痛 另一项研究观察了门诊膝关节镜手术患者应用地佐辛、吗啡、纳布啡5 mg及安慰剂的镇痛效果，分为治疗成功、暂时成功、镇痛失败。补救措施为：吗啡替代地佐辛或纳布啡;地佐辛替代吗啡或安慰剂。第一次镇痛治疗成功率，安慰剂组25%，纳布啡组33%，吗啡组54%，地佐辛组75%。地佐辛和吗啡在管理早期术后镇痛方面优于纳布啡和安慰剂，作为替代剂之一的地佐辛比吗啡更有效，所需剂量更低。副作用方面，纳布啡出现了注射痛，地佐辛出现了面部瘙痒。与吗啡不同的是，地佐辛和纳布啡一样对呼吸抑制也有封顶效应[13]。李丽等[14]将地佐辛、芬太尼分别用于腹腔镜胃癌根治术后自控镇痛并进行比较，两组各时点VAS评分、BCS评分、Ramsay评分差异均无统计学意义(P＞0.05)，地佐辛与芬太尼的镇痛效果相同，不良反应发生率地佐辛组明显低于芬太尼组，两组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。许运章[15]比较了地佐辛和曲马多在腹腔镜胆囊切除术后的镇痛效果，认为地佐辛的镇痛效果优于曲马多，不良反应发生率更低。

2.3 硬膜外术后镇痛 目前临床常将阿片类药物与局麻药混合用于椎管内镇痛，代表药物为吗啡+罗哌卡因。吗啡通过渗入蛛网膜下腔，作用于脊髓相应节段后角区域的阿片受体发挥镇痛作用，但常有恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制等副作用[16]。地佐辛通过作用于脊髓节段的κ受体产生镇痛、镇静作用，副作用相对较少，因此被用于硬膜外术后镇痛。张云平等[17]观察了地佐辛(2.5、5、7.5、0 mg)与0.224%罗哌卡因混合用于剖宫产术后硬膜外镇痛，结果地佐辛5 mg及7.5 mg组镇痛效果明显优于地佐辛2.5 mg及0 mg组，两组比较差异具有显著统计学意义，但不良反应发生率7.5 mg组明显高于其它三组，差异具有显著统计学意义，5 mg组术后镇痛效果最好，不良反应和副作用少，是最佳配伍组合。认为在硬膜外腔使用小剂量的地佐辛能够产生持久、良好的术后镇痛，原因是脊髓内存在着κ受体，微量的地佐辛和局麻药经硬膜外腔扩散至蛛网膜绒毛，并吸收至脊髓，与脊髓上的κ受体结合，从而产生镇痛作用。巩红岩等[18]亦将地佐辛配伍罗哌卡因与吗啡配伍罗哌卡因进行比较，两组患者自控镇痛(PCA)按压次数、VAS评分差异无统计学意义(P＞0.05)，地佐辛组出现恶心、呕吐、皮肤瘙痒等不良反应较吗啡组少，认为地佐辛配伍罗哌卡因可以为剖宫产患者提供安全、有效的硬膜外术后镇痛。

2.4 超前镇痛 超前镇痛是指手术开始之前就给予镇痛药物，阻断组织损伤引起的伤害性传入刺激到达中枢神经系统，以消除或减轻术后疼痛。刘萍等[19]将地佐辛用于妇科腹腔镜手术超前镇痛，认为地佐辛用于妇科腹腔镜手术超前镇痛，能有效缓解术后切口疼痛，减轻炎症反应，延长和减少术后阿片类药物的使用，减少不良反应，且术后苏醒迅速安全。

3 安全性

3.1 嗜睡、恶心、呕吐 地佐辛的不良反应发生率较其他药低，常见的不良反应为嗜睡、恶心、呕吐等[5，6，20]。也有报道出现头晕、厌食、定向障碍、幻觉、出汗、心动过速及注射部位皮肤反应。

3.2 呼吸抑制、心血管损伤、谵妄、躁动 地佐辛有微小的呼吸和循环抑制，大剂量使用可导致低血压。Gal等[21]将地佐辛用于健康志愿者，对通气功能和镇痛进行了观察，发现尽管地佐辛和吗啡一样会产生呼吸抑制，但是其导致的呼吸抑制有最大效应，只有当地佐辛达到30 mg/70 kg，才会产生呼吸抑制，并且能迅速、完全的被纳洛酮逆转，目前尚未报道有致命性呼吸抑制现象，但是呼吸储备量减少的患者仍需慎用。非耐受健康受试者，最大无毒性剂量为30 mg/70 kg。虽然地佐辛在化学结构上和喷他佐辛相似，但是大剂量给予地佐辛没有致幻觉效应。手术结束前15分钟预注地佐辛0.1 mg/kg能预防全麻苏醒期躁动的发生率，全麻术后苏醒质量较高[22，23]。

3.3 滥用倾向 成瘾性方面，静脉注射地佐辛能够产生愉悦的自觉效应(例如好心情、醉酒、滑行、兴奋)，同时地佐辛也能产生烦躁不安和镇静;地佐辛能引起精神依赖性损伤和瞳孔缩小，并呈剂量依赖性。Zacny等[24]指出，地佐辛能使受试者产生欣快感，增加既往无药物滥用史个体对药物的喜爱率，临床上应该严格管理，谨慎使用。在另外一项双盲对照试验中，给予无药物滥用史者皮下注射地佐辛、吗啡、安慰剂，地佐辛和吗啡一样能诱导产生典型的阿片样症状、体征、药物喜爱和欣快感。这两种药物均被受试者认为是阿片药。表明地佐辛有滥用倾向，但也有其它文献认为地佐辛的滥用倾向低于吗啡[25]。长期给猴使用地佐辛不会导致明显的依赖。

4 展望

地佐辛的镇痛效果良好，其镇痛、呼吸抑制和其它作用既有剂量依赖性，也有封顶效应，安全性高，无明显严重的不良反应[26，27]。地佐辛给药途径广，可用于术后多模式镇痛，在治疗剂量下使用，副作用少，是一种有应用前景的镇痛新药。需注意大量使用有封顶效应，同时应警惕其成瘾性，严格管理，禁止滥用。

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