吉西他滨联合洛铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效分析

曾洪生，郭其森，傅 玲

(山东省肿瘤医院，济南 250117)

文献报道，非小细胞肺癌(NSCLC)25%～30%属局部晚期，40%～50%发生远处转移，失去手术切除机会[1]。姑息性化疗是主要的治疗手段，以顺铂(DDP)、卡铂(CBP)为主的联合化疗是目前晚期NSCLC的主要治疗手段，但毒性较大，易耐药。洛铂(LBP)为第三代新型铂类抗癌药物，治疗剂量下毒性较轻，且与顺铂、卡铂无交叉耐药。2009年 9月 ～2010年 7月，我们对 51例晚期 NSCLC患者行吉西他滨联合洛铂(GL方案)治疗，现分析其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 51例晚期 NSCLC患者，男 34例，女 17例;年龄 33～76岁，中位年龄 59岁。其中腺癌 27例，鳞癌 23例，大细胞癌 1例;TNM分期:Ⅲb期 22例，Ⅳ期 29例。全部病例均有明确的可测量病灶，均经病理组织学和(或)细胞学检查确诊，Karnofsky≥60分，预计生存时间≥3个月。治疗前血常规、肝肾功能、心电图正常。所有患者随机分为观察组 25例和对照组 26例，两组一般资料比较具有可比性。

1.2 治疗方法 两组化疗前均常规使用 5-HT3受体拮抗剂止吐，规范水化治疗，监测血象和肝肾功能变化;予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-11以及输血等对症处理以纠正骨髓抑制。观察组予 GL方案:吉西他滨 1 000 mg/m2，加入生理盐水250 ml中静注，第 1、8天 ;洛铂 30 mg/m2，加入 5%葡萄糖 500 ml中静滴，第 2天，21 d为一个周期;对照组予 GP方案:吉西他滨 1 000 mg/m2，加入生理盐水 250 ml中静注，第 1、8天;顺铂 25 mg/m2，加入生理盐水 500 ml中静滴，第 2～4天，21 d为一个周期。

1.3 疗效评价 治疗 2周期后查复 CT，测量病灶，评价近期疗效。按 RECIST标准分为:完全缓解(CR)、部分缓解 (PR)、稳定 (SD)和进展 (PD)，CR+PR率为有效率(RR);CR+PR+SD为疾病控制率(DCR)。不良反应按 WHO抗癌药物急性及亚急性不良反应分度评价标准，分为 0～Ⅳ度。随访 18个月，比较 1年生存率及远期疗效[包括中位疾病进展时间(TIP)、中位生存期(MST)]。

1.4 统计学方法 采用 SPSS17.0统计软件。数据比较采用 χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 近期疗效:观察组 CR 0例，PR 9例 ，SD 13例，PD 3例 ，RR为 36.0%(9/25);对照组CR 0例，PR 10例，SD 14例 ，PD 2例，RR为 38.5%(10/26)，两组 RR比较，P＞0.05。远期疗效:观察组和对照组 1年生存率分别为 40.2%、43.5%，TTP分别为 4.8、5.3个月，MST分别为 9.6、10.3个月。两组比较，P＞0.05。

2.2 不良反应 骨髓抑制:观察组和对照组Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降发生率分别为 28.0%、23.1%，Ⅲ、Ⅳ度血小板下降发生率分别为 32.0%、19.2%，两组比较，P＞0.05。消化道反应:两组Ⅲ、Ⅳ度恶心呕吐发生率分别为 4.0%、11.5%(P＞0.05)。以上不良反应经及时处理，未影响化疗。

3 讨论

铂类药物是晚期 NSCLC化疗的基础药物，据报道比非铂类化疗有效优势比提高 62%，并且 1年生存率提高 5%[2]。目前，以铂类为基础联合第三代抗肿瘤药物(吉西他滨、长春瑞滨、紫杉类药物等)的化疗方案是晚期 NSCLC的标准治疗方案，其中 GP方案目前最为常用的方案之一。

吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于 DNA合成期和 G1期肿瘤细胞。在一定条件下可以阻止癌细胞由 G1期向 S期发展，在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的代谢产物二磷酸和三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷，竞争性掺入 DNA双链中，抑制 DNA链继续延长，并通过独有的掩蔽作用干扰 DNA的自我修复机制，且可阻止肿瘤细胞 RNA合成，最终导致细胞凋亡。据报道，吉西他滨单药治疗初治 NSCLC老年患者的有效率为 21.7%～38.5%，中位生存时间为 6.8～9.0个月，可明显提高患者的生活质量[3～5]。在第十届世界肺癌大会上介绍的 Meta分析及国内周彩存等[6]进行的 Meta分析显示，吉西他滨联合铂类较非吉西他滨联合铂类方案治疗NSCLC可明显延长生存期和疾病无进展生存期而降低死亡风险。

顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用等特点，临床广泛应用于各种肿瘤的联合化疗。其在细胞低氧环境中迅速解离，以水合阳离子的形式与生物大分子结合，主要靶位点为 DNA，可形成 DNA链内交联、链间交联、DNA-蛋白质交联，破坏 DNA的复制及抑制肿瘤细胞的分裂。吉西他滨与顺铂有协同作用[7]，可促使顺铂在 DNA内浓度积聚，使 DNA铂化，增强顺铂的抗肿瘤作用;顺铂也可增强吉西他滨所致断裂DNA双链的复性，两者协同作用具有剂量依赖性，可以抑制损伤 DNA的修复。洛铂属广义烷化剂，其作用机制为通过链间 GG及 AG交联形成 DNA药物加成物并抑制肿瘤基因 C-myc的表达;对多种动物和人肿瘤细胞株有细胞毒作用，与顺铂和卡铂的抑瘤作用相似或较强;对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒作用。其不良反应主要为骨髓毒性，特别是血小板减少，为其剂量限制性毒性;其它常见的不良反应为胃肠道反应(Ⅰ/Ⅱ度)，肾毒性和神经毒性不明显[8，9]。

关于吉西他滨联合洛铂治疗恶性肿瘤的文献报道较少，任俊红等[10]报道 2例常规化疗失败的晚期肺癌患者，接受洛铂联合吉西他滨治疗后均无明显的消化道反应和肾毒性，耐受性较好。张明辉等[11]报道吉西他滨联合洛铂治疗蒽环类及紫杉类耐药转移性乳腺癌 32例，结果 RR为43.7%，DCR为 75%，主要不良反应为骨髓移植和胃肠道反应，予 G-CSF、IL-11后均能恢复正常。本研究两组近期疗效及远期疗效均无显著差异，表明两种方案均对晚期 NSCLC有效，与上述文献报道相符[12，13]。在不良反应方面，两组均以骨髓抑制和消化道反应为主，不良反应发生率比较无统计学意义(可能与样本数太少有关)，且均可耐受。

综上所述，GL和 GP方案治疗晚期 NSCLC疗效相似，不良反应均可以耐受。临床可根据实际情况进行合理选择和应用。

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