T3N+ /-进展期中低位直肠癌新辅助放化疗的临床应用(附 20例报告 )*

陕西省人民医院普外一科(西安 710068)

邱 健 郝宪考△ 王 青△△ 黄明刚▲ 管湘平▲▲ 王小强

自 2008年以来,我科在对局部晚期中低位直肠癌进行了术前放化疗结合手术的综合治疗基础上[1],选择性地对 T3N+ /-进展期中低位直肠癌进行了新辅助同期放化疗,取得了良好的临床疗效,现就应用体会作一探讨。

资料与方法

1 一般资料 自 2008年 10月至 2010年 8月施行新辅助同期放、化疗后行直肠癌全系膜切除术的中低位直肠癌患者 20例。其中男性 14例,女性 6例,平均年龄 61.5± 5.7岁,直肠肿瘤下缘距离肛缘 3～10cm,平均 5.1±3.8cm。所有病例均经结肠镜活检病理确诊,均经上腹部增强 CT排除肝脏转移,胸部平片或胸部 CT排除肺部转移,以直肠腔内超声并盆腔MRI临床分期。临床分期Ⅱ期 8例,Ⅲ期 12例。

2 新辅助放化疗 卡培他滨 825mg/m2,每日两次,连用 5周。美国瓦里安公司Varian 21EX医用直线加速器,64排螺旋 CT模拟定位,飞利浦 Pinnacle治疗计划常规 3～ 4野分割放疗,总剂量 45～ 54.5Gy,每次 1.8～ 2.0Gy,每周 5次 ,共 5周。

3 手术方法 放疗结束后 6～ 8周手术。常规术前日口服复方聚乙二醇电解质散肠道准备,全身麻醉,15例为开腹手术,5例行腹腔镜直肠癌根治术。手术按照全直肠系膜切除原则施行,直肠游离至肛提肌平面,注意保证直肠系膜和肿瘤环周组织完整,全部切除直肠系膜,下切缘定为距肿瘤下缘 3cm,如有疑问行术中快速冰冻切片病检,保留肛门者行乙状结肠-直肠双器械吻合,常规行近端预防性横结肠造瘘;肿瘤下缘距肛管括约肌环不足 2cm者,待游离至肛提肌平面后行腹会阴联合切除。

4 统计学方法 使用 SPSS统计软件(V11.0)进行处理统计。

结 果

本组患者化疗相关急性与亚急性毒性表现为血液学毒性:Ⅰ度白细胞减少 14例(70%)、Ⅱ度白细胞减少 6例(30%),未见Ⅲ ,Ⅳ度白细胞减少;放疗相关急性与亚急性毒性表现为均存在不同程度粘液便、肛周皮肤疼痛、色素沉着,未见皮肤溃疡形成。

全部患者得到手术切除,无围手术期死亡,平均手术时间 185±58 min,平均术中失血 210±57ml,无骶前大出血。全组患者术后标本上、下切缘均阴性,环周切缘阳性 1例,保肛手术 6例(30%),保肛手术全部行近端预防性横结肠造口,无吻合口瘘,术后 3月行造瘘口还纳,随访期内未见吻合口狭窄。术后会阴部伤口部分延迟愈合(2/6)。

新辅助化放疗按 Ryan标准判定[2],病理完全缓解 (0级 )病例 2例 (10%),中度反应 (1级)13例(65%),轻度反应(2级)3例(15%),反应不良(3级)2例(10%)。术后继续给予卡培他滨口服 1 250mg/m2,2次 /d,连用两周,休息 1周,辅助化疗 6～8周期。 环周切缘阳性患者为腹会阴联合直肠癌切除术后,再次同步放化疗,盆腔缩野加量照射 5次,共 9Gy。术后全组患者随访 6月至 2年:发现多发肝转移 1例,其中肝转移伴肺转移 1例,随访期间尚未发现盆腔内局部复发,未有死亡病例。

讨 论

新辅助放化疗(Neoadjuvant Chemoradiotherapy,Neo-CRT),是直肠癌多学科综合治疗的重要进展之一[3～5]。 我科自 2008年以来 ,选择性地对 T3N+ /-中低位直肠癌应用 Neo-CRT配合手术治疗,取得了较好的治疗效果,现将我们的临床应用体会,结合文献资料,做一探讨。

1 Ⅱ、Ⅲ期中低位直肠癌新辅助化放疗的病例选择 在临床实践中,对于 T4期直肠肿瘤,因其直接侵犯或粘连到直肠周围器官或结构,为提高切除率,Neo-CRT应用并无过多疑问;但是对于 T3期肿瘤伴或不伴有淋巴结转移(N+ /-)者给与 Neo-CRT,目前临床上应用甚少。

影响中低位直肠癌局部复发的主要因素依次为:环周切缘、下切缘、转移淋巴结,Neo-CRT的主要作用就是通过提高 R0切除率来降低盆腔复发率。虽然美国国家癌症综合网络(NCCN)推荐对于 T3-T4期或伴有淋巴结转移(N+)的直肠癌应给与新辅助放化疗。但是,我们认为应该结合直肠指诊、直肠腔内超声、盆腔 M RI综合判断是否施行 Neo-CRT。对于以下情形,我们认为应该予以 Neo-CRT:①肿瘤位于直肠前壁,MRI表现为直肠前脂肪间隙连续性中断,难以保证环周切缘阴性者。②肿瘤位于直肠侧壁,M RI提示直肠正常侧方间隙消失者。③直肠侧方存在可疑转移淋巴结。④肿瘤下缘距离处于保肛技术的临界点,患者保肛意愿强烈,估计保肛后控、排便功能恢复好的患者。如果评估切除肿瘤环周切缘未累及,可疑转移淋巴结局限于直肠系膜内且未侵犯脏层盆筋膜者,可以直接手术,不需进行 Neo-CRT。

2 进展期中低位直肠癌新辅助化放疗的实施本组患者均经过本科、影像科与放疗科等治疗小组的MDT讨论,新辅助放化疗的临床应用基础在于术前精确分期,直肠腔内超声可以精确评价肿瘤的浸润深度,盆腔高分辨率 MRI可以获得盆腔整体的影像,对于评价直肠肿瘤的外侵以及淋巴结转移较为准确。本组患者均与 B超科、M RI科协作,结合直肠腔内超声和(或)盆腔 MRI精确术前分期;与放疗科共同阅读64层 CT模拟定位片,共同制订放疗的照射区域。对于中低位直肠癌包括上至肿瘤上方 3cm(一般设定为骶岬),下至肿瘤下方 3cm,侧方包括髂外动脉外缘,常规 3野照射,肿瘤放疗于门诊进行。放疗疗程结束以及6～ 8周后分别复查盆腔 MRI。

3 进展期中低位直肠癌 Neo-CRT后手术的特点 进展期中低位直肠癌 Neo-CRT后的手术时机应选择在新辅助放化疗后 8周左右。间隔时间过短(6周),肿瘤尚未达到最大退缩反应,直肠及其周围组织充血、水肿、层次欠清,并非最佳的手术时机;超过 12周,残存的肿瘤组织可能再度生长,并有潜在转移可能,直肠周围质硬瘢痕组织形成,错过了手术最佳时机。新辅助化放疗结束后 6-8周手术,是比较恰当的手术时机[6,7]

新辅助放化疗后的直肠癌手术应按照全直肠系膜切除术的原则进行,但是经过新辅助治疗,尤其是新辅助放疗后,直肠、肿瘤、直肠周围组织均发生了一定的改变,对后续的手术产生一定影响。放疗后直肠周围纤维化,使原有的较为清晰、疏松的骶前筋膜脏、壁层间间隙缩窄,成为较前狭小的缝隙,Denonvillier筋膜前界限欠清,但是仍能够找到正确的解剖层面;因为组织血管闭塞,进入层面后分离时反倒出血更少,分离时应循序渐进,不要局部深入,失去解剖层面,在解剖直肠前后间隙后再离断侧韧带。

研究表明新辅助放化疗后的中低位直肠癌患者手术中下切缘应超过肿瘤下缘 1cm[8]或 2cm[9]。我们的临床研究发现,肿瘤下方 2cm切缘是安全的,尚未发现逆向浸润超过 2cm的病例。肿瘤的环周切缘是局部复发最为重要的影响因素。与较为明确的下切缘要求不同,术中对环周切缘的判断较为困难,肿瘤退缩的瘢痕组织中可能存在肿瘤细胞的残留。直肠肿瘤位于前壁,我们可以通过迪氏筋膜、精囊腺、前列腺、阴道壁等直肠前方组织、器官平面来判断切除的环周切缘是否安全;但是直肠侧壁肿瘤以及侧方转移淋巴结 Neo-CRT后难以通过原有潜在间隙来判断环周切缘是否安全。术中要求完全切除肿瘤退缩的瘢痕组织,直至周围正常的脂肪组织或盆壁组织。如果难以判断,可选择术中冰冻切片病检确定。有时保留对侧盆神经丛的患侧侧方淋巴结清扫是较为稳妥的选择。

因为 Neo-CRT造成肿瘤周围正常组织血管闭塞、纤维化,影响低位、超低位结-直肠、结-肛吻合口的愈合,增加吻合口瘘的机会。故本组行保肛手术均行近端预防性横结肠造瘘,预防性瘘口 2～ 3月后还纳,可以减轻临床吻合口瘘的危害。

4 Neo-CR存在的问题 直肠癌 Neo-CR的实施存在一定的毒性反应,主要表现为血液学毒性反应,如白细胞减少、粒细胞缺乏等,主要为 1～ 2度毒性反应。放疗相关直肠炎、肛周皮肤损伤等,均未影响治疗的进行。APR术后会阴部伤口部分延迟愈合,发生少且不影响住院时间。放疗期间,患者可出现粘液便等直肠刺激症状,逐渐减轻,便血量逐渐减少、消失,患者的总体生活质量得到改善,个别患者甚至幻想免除、推延手术治疗。

中低位直肠癌 Neo-CR的实施在我国尚未得到推广,我们开展此项工作的时间尚短,参与的患者有限,长期治疗效果有待继续观察。有条件的医院,应建立包括结直肠外科、影像、放疗、化疗等科室的多学科综合治疗协作组,强化治疗效应,减少毒副反应,稳步提高治疗效果,推动直肠癌新辅助治疗的进一步开展。

[1]邱 健,郝宪考,王小强,等.新辅助治疗在局部中晚期中低位直肠癌的临床应用.第四军医大学学报;2009,30(24):3067.

[2]Ryan R,Gibbons D,Hyland JM,et al.Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer.Histopathology.2005;47(2):141-6.

[3]Swedish rectal cancer trial.Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer.N Engl J Med,1997,336(14):980-987.

[4]Kapiteijn E,Marijnen CA,Nagtegaal ID,et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer.N Engl J Med,2001,345(9):638-646.

[5]Sauer R,Becker H,HohenbergerW,et al.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.N Engl JMed.2004,351(17):1731-1740.

[6]Francois Y,Nemoz CJ,Baulieux J,et al.Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on down staging and on the rate of sphinctersparing surgery for rectal cancer:the Lyon R90-01 randomized Trial.J Clinic Oncol,1999,17(8)2396-2402.

[7]Crane CH,SkibberJM,Bimbaum JH,et al.The addition of continuous infusion 5-FU to preoperative radiationtherapy increased tumor response,leadingto increased sphincter p reservation in locally-advanced rectal cancer.Int J RadiatOncolBiol Phys,2003,57(1):84-89.

[8]Mezhir JJ,Smith KD,Fichera A,et al.Presence of distal intramural spread after preoperative combinedmodality therapy for adenocarcinoma of the rectum:What is now the appropriate distal resection margin?Surgery,2005,138:658-664.

[9]Guillem JG,Chessin DB,Shia J,et al.A prospective pathologic analysis using whole-mount sections of rectal cancer following preoperative combined modality therapy: implications for sphincter preservation. Ann Surg.2007;245(1):88-93.