冠状动脉介入治疗造影剂肾病危险因素及发病机制研究进展

杨爱玲，李兴德

随着冠心病发病率的增高和心脏介入手术的普及，使得造影剂肾病的发病率升高。基础肾功能不全患者肾脏代偿能力下降，更易受到造影剂的损伤。造影剂肾病 (contrast－induced nephropathy，CIN)是血管运用碘造影剂后最重要的并发症，也是医院获得性肾功能衰竭的第3大原因［1］。造影剂肾病目前尚无统一的诊断标准，现公认的是欧洲泌尿生殖协会提出的:碘造影剂血管内给药后3d内出现的血清肌酐绝对值升高25%或升高44μmol/L为特征并除外其他肾损害因素 (如低血压、嗜肾毒素等)引起的急性肾功能损害性疾病［2］。急性肾损害网将其定义为血清肌酐水平升高26.4μmol/L并伴有少尿即可诊断。国际国内因造影剂肾病的判断标准、研究方法和研究人群有差异，现在仍无完整的大样本统计学资料，发病率还无一个准确的数据。据Lasser EC的研究显示普通人群运用造影剂后的发生率为0.62%，心血管疾病行介入治疗后造影剂肾病的发生率为3.3%～14.4%。如果合并肾功能不全，造影剂肾病的发生率将更高。Mayo Clinic registry研究所对7586例行冠脉造影术的病人进行跟踪随访，有3.3%的病人发生了CIN，这些病人多数存在心力衰竭、肾功能不全等危险因素，其中有20例需要行血液透析，22%在住院期间死亡［3］。目前对于造影剂肾病，尚无有效治疗措施，因此在心脏介入手术围术期采取各种措施预防其发生就成为改善预后的关键。水化疗法是使用最早，目前被广泛接受和运用的减少CIN的方法。近年来联合药物干预水化方案也取得了较大的进展，现就冠心病介入治疗术术后造影剂肾病及水化疗法研究现状作一综述。

1 发病机制

CIN的发病机制非常复杂，近年来的研究倾向于造影剂对肾小管上皮细胞产生的直接毒性效应及肾髓质缺血性损伤是导致CIN发生的主要机制。

1.1 造影剂的直接细胞毒性效应 造影剂损伤肾小管的机制是通过直接改变肾小管上皮细胞的形态、代谢及氧自由基的产生。这是造影剂肾病急性肾衰竭有可逆性的基础。有研究证实，在接触多种造影剂后肾皮质内层的近曲小管细胞发生细胞空泡样改变和胞质溶酶体改变为特征的直接细胞毒性效应。在肾皮质，随着过氧化物酶和超氧化歧化酶的活性降低，氧自由基产生增多，导致氧化剂介导的肾损害。高渗造影剂对肾小管的毒性作用更大，可引起肾小管细胞剥离，细胞内ATP减少及钙浓度增加，细胞膜通透性降低和细胞间紧密连接重新分布。Heyman等［4］在亨氏拌观察到了造影剂所知的显著组织学损害。体外培养肾小管细胞进一步证实，造影剂对肾小管细胞有直接毒性作用，其机制可能与破坏肾小管内沉淀、尿内蛋白质含量异常及肾小管细胞的碎片出现有关。此外造影剂能使尿酸、草酸盐、Tamm－Horsfall蛋白等排泄增加，加上脱水，导致了肾小管的阻塞，从而引起少尿或无尿。Heinrieh的体外研究发现离子单体造影剂细胞毒性最强，相同碘浓度的非离子单体和非离子二聚体造影剂在对肾小管上皮细胞的直接毒性作用上无明显区别，但相同克分子量的二者相比较，二聚体非粒子型二聚体造影剂较非离子型单体造影剂有更大的细胞毒性作用。

1.2 肾髓质缺血性损伤 肾血管对造影剂的反应可分为两个时相，先是一个短暂的血管扩张阶段，随后是较长时间的血管收缩。肾脏血流的重新分配，外髓的血流量下降。外髓是肾脏代谢旺盛的区域，尤其是髓袢升支粗段式对缺血高度敏感的区域，造影剂通过其渗透性利尿作用、增加外髓的钠吸收加重了外髓的代谢负荷，导致了外髓的缺血缺氧性损伤。Russo等［5］研究发现，肾血流量和肾小球滤过率的下降和造影剂的渗透压成比例关系。现在推荐使用低渗造影剂及等渗造影剂就是基于此理论基础。动物实验已证实:注射造影剂后肾血管短暂扩张，血流量增加，大约20min后出现肾血管的持续性收缩持续4h以上，肾血流下降引起神灌注损伤［6］。目前对RCIN肾缺血改变的机制尚未完全阐明，但主要是球管反馈的影响、内皮细胞的直接作用、血管收缩舒张因子的不平衡以及对血管平滑肌自身的影响。另外，造影剂使亨氏拌转运离子耗氧量增大也是髓质易出现缺氧的部分原因。有研究证明造影剂能够显著地、特异性地提高大鼠肾动脉对内皮素缩血管作用的敏感性。此作用主要由内皮素A受体介导，与渗透压无关;同时，造影剂亦能够显著地、特异性地降低大鼠肾动脉对一氧化氮扩血管作用的敏感性，这一作用主要与渗透压有关。

1.3 氧自由基损伤及血管活性物质失衡 氧自由基损伤导致的肾脏自我调节能力进一步下降被认为是CIN的又一发病机制。器官缺血后会导致活性氧自由基的增加，老年、慢性肾功能不全及糖尿病又可以增强氧自由基的损伤。在脱水的老鼠模型中，造影剂被证实能降低肾皮质的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性。Paravez等观察到CIN老鼠模型中肾组织的脂质过氧化物增加。造影摄片时，脂质过氧化增强，运用过氧化氢酶和超氧化物歧化酶均可缓解造影剂所致的血流动力学及功能的改变，从而证明氧自由基在CIN中的致病作用［7］。另外，血管活性物质失衡在造影剂肾病的发病机制中起着重要的作用，近几年研究较多。实验表明:阻断血管紧张素Ⅱ的作用，造影剂引起的缩血管反应部分消失，而注入血管紧张素Ⅱ则加剧肾脏损伤。内皮素是肾脏内皮细胞及肾小球系膜细胞分泌的含有21个氨基酸的肽类缩血管物质，能使局部血管强烈而持久地收缩。造影剂能使体外培养的内皮细胞释放内皮素，也使内皮素mRNA增加，并持续维持数小时较高浓度［8］。还有研究显示尿中内皮素浓度与近曲小管功能受损密切相关。造影剂肾病与扩血管物质减少亦有相关性。抑制扩血管的前列腺素和一氧化氮生成，造影剂的肾毒性增强［9］。

1.4 细胞凋亡及免疫损伤 有多个研究证实了在造影剂肾病的发病机制中细胞凋亡的存在。导致肾小管细胞程序性死亡可能因为高渗环境下氧浓度下降，氧自由基增多等因素，但氧化反应不是诱导细胞凋亡的惟一因素。在Hizoh［10］研究中，将肾小管上皮细胞分别置于高渗离子型造影剂，低渗非离子型造影剂及甘露醇，高渗盐水等高渗溶液中，发现了在高渗溶液中的肾小管上皮细胞出现了核碎裂，DNA片段的裂解。并且发现抗氧化剂并不能减轻细胞凋亡的程度。另一个研究发现造影剂能通过caspase途径介导的细胞凋亡引起肾小管上皮损伤。具体可能是通过caspase－3因子和caspase－9因子介导来引起细胞凋亡，而抑制caspase－3和caspase－9能逆转细胞损伤和核碎裂［11］。裂亡作为一种细胞死亡方式近年在造影剂所致肾病的研究中备受关注，但还没有研究证实裂亡在冠心病介入治疗后造影剂肾病发生中的作用和意义。Gyoten等［12］设想造影剂可能通过刺激血管内皮细胞而激活补体从而导致免疫反应。研究发现，在注射造影剂后补体系统中C5a没有明显变化，但C3a却明显升高。在造影剂所致肾损伤过程中，是否有免疫机制的参与及参与途径还有待进一步研究。

1.5 其他 鉴于水通道蛋白是肾脏重吸收水分和浓缩尿液的分子基础，而且在CIN中多数病人肾浓缩功能受影响，有人就认为造影剂增加了尿酸，草酸盐，TH蛋白的排泄，导致肾小管的梗阻。在脱水的患者，肾小管内可出现沉淀物，过去使用脱水协助显影肾小管梗阻的情况尤为明显。水化治疗防治CIN有效，但水代谢在CIN中所起的作用如何及不同的水通道蛋白的表达与造影剂肾病发生率的关系等问题还需要深入研究。

2 危险因素

几乎所有注射造影剂的患者都会出现一过性的肾小球滤过率 (GFR)降低，但是否出现造影剂肾病关键在于是否存在其他的危险因素，主要包括以下几个方面。

2.1 基础肾功能受损 基础肾功能不全是造影剂肾病最重要的独立危险因素。正常的患者CIN发病率比较低，基础肾功能不全患者肾脏代偿能力下降，极易受到造影剂的损伤，其发病率与血清肌酐水平成正相关，SCr浓度越高，造影后RCIN发生率越高。Rihal等［13］对7586例经皮冠状动脉介入患者治疗的大规模研究显示，SCr每升高44.2μmol/L，RCIN的发生率提高3.3%。基础SCr＜1.1μmol/L者，造影后CIN发生率为2.4%;基础 SCr为106.1～168.0μmol/L者，造影后 CIN发生率为5.4%。而基础SCr高的患者CIN发生率明显高于SCr水平正常患者，基础Scr为176.8～246.4μmol/L时，CIN发生率为22.4%。Bartholomew等［14］在对20479例经皮冠状动脉介入治疗的患者研究也显示，肾功能正常的患者 (CCr≥90m l/min)CIN发生率为0.6%;轻度肾功能不全患者(60m l/min≤CCr≤89ml/min)CIN的发生率为1.4%;中度肾功能不全 (CCr＜60ml/min)CIN的发生率是6.4%。

2.2 糖尿病 由于糖尿病和冠脉、外周血管疾病的重要关系，糖尿病构成了心脏介入手术后RCIN的另一重要因素。糖尿病患者肾小血管的基础病变使面临造影剂引起的肾脏损伤时风险增高。大量前瞻性研究表明，CIN发生率由低到高的顺序为:无糖尿病无肾功能不全患者、无肾损害糖尿病患者、非糖尿病肾功能不全患者、糖尿病肾病肾功能不全患者、SCr浓度升高的患者。有报道称糖尿病病史超过10年、年龄50岁以上、合并血管病变和肾功能减退的患者，接受造影剂后CIN发生率几乎达100%。

2.3 造影剂的剂量和理化性质 一般认为CIN的发生与剂量相关，应用剂量越大，CIN发生率越高，造影剂的肾毒性与剂量成正比。造影剂分为高渗、低渗和等渗。目前大多数研究认为高渗性造影剂更容易引发CIN，最近的一项随机研究(NEPHRIC study)对129例血肌酐在132.6～309.4μmol/L患者的进行研究，比较了低渗造影剂碘海醇和等渗造影剂碘克沙醇引起的CIN的发生率，结果显示，64例应用碘克沙醇的CIN发生率为3%，65例应用碘海醇的CIN发生率为26%［15］，所以对肾功能下降的患者主张应用等渗造影剂。

2.4 其他相关危险因素 包括脱水、慢性心力衰竭、高血压、高龄 (＞70岁)、肝功能异常、低血钾、周围血管病变、使用肾毒性药物 (如非甾体消炎药)及多发性骨髓瘤等。CIN发生的危险因素可以多个共存，在评估CIN的危险性时，既要考虑危险因素的主次，又要考虑患者同时具有危险因素的数目。危险因素越多，发生CIN的风险越大。

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