血浆BNP在慢性心力衰竭诊断中的应用进展

吴怡萍，蔡少杭

慢性心力衰竭 (chronic heart failure，CHF)是一系列心脏疾病沿时间发展而成的最后阶段，其发病率持续增长，对人类生命构成了严重威胁［1］。尽管现代医学对CHF发生发展机制及早期干预性治疗的重要性已有了更接近本质的认识，但早期临床症状的不明确性、非特异性和心脏彩超低敏感性，使CHF的早期诊断难以走出困境。随着对心力衰竭基础和临床研究的不断深入，B型利钠肽 (B-type natriuretic peptide，BNP)作为心力衰竭一个新的诊断标准，受到国内外广泛重视［2］，多项研究均显示BNP血浆浓度与左室射血分数 (left ventricular ejection fraction，LVEF)呈负相关，与左室舒张末期压 (left entricular end-diastolic pressure，LVEDP)和NYHA心功能分级呈显著正相关。对于慢性心力衰竭的诊断、严重程度判断及预后评估均具有重要意义，尤其在早期发现及指导临床治疗等方面表现出明显的优越性［3］。现就血浆BNP在慢性心力衰竭诊断中的应用及其研究进展综述如下。

1 BNP的生物学特性

BNP属于钠尿肽 (natriuretic peptide，NP)家族，因首先从猪脑中分离，曾被命名为脑钠肽，又称脑尿钠肽，是由心肌细胞分泌的具有生物学活性的循环激素，广泛分布于脑、心、肺等组织，以心肌含量最高。心肌细胞所分泌的BNP先以108个氨基酸组成的前体形式存在。当左心室功能不全时，心室肌细胞受到牵张或室壁压力增大，在活化酶作用下裂解为由76个氨基酸组成的无活性的直线多肽和32个氨基酸组成的活性环状多肽，释放入血循环，分别被称为NT-proBNP和BNP，有助于调节心脏功能。BNP的生物t1/2约为20min，清除有两种途径:第一种由C型利钠肽受体介导，通过细胞内吞作用，最终由细胞内的溶酶体降解;第二种是通过非特异的中性内肽酶 (NEP)打开利钠肽的环状结构而降解［4］。

BNP生理作用主要包括:增加肾小球滤过率，抑制肾小管对钠的重吸收，产生排钠利尿效应，调节水和电解质平衡;舒张血管平滑肌、扩张心腔和静脉，降低体循环和肺循环血管阻力和血浆容量，减轻心室前负荷，降压，增加心搏出量;抑制心肌细胞肥大，防止左心室重构;抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，拮抗神经内分泌因子［5］。

2 BNP在慢性心力衰竭诊断中的应用

BNP在心力衰竭诊治中的临床应用是近年来国际上的研究热点，已取得重要突破。2003年度被美国心脏病协会(AHA)列为医学十大进展之一。2008年欧洲心脏病协会(ESC)急/慢性心力衰竭诊断治疗指南指出:“在心力衰竭诊断和慢性心力衰竭患者管理中，血浆利钠肽的浓度是有用的生物标志物。”有证据支持利钠肽可作为心力衰竭诊断、分期、住院及出院的依据，并确定患者临床治疗的风险，然而用于监测病情和调整药物治疗方面的证据并不明确。我国的慢性心力衰竭诊断治疗指南指出:“BNP测定有助于心力衰竭诊断和预后判断。CHF包括症状性和无症状性左室功能障碍患者血浆BNP水平均升高。”并将B型利钠肽浓度测定纳入到心力衰竭诊断的依据中。

心室压力、心室容量和心脏负荷是刺激BNP释放的主要因素。研究发现:心力衰竭时，心室壁张力增加，心室肌内BNP分泌增加，血浆中BNP水平升高，其增高程度与心力衰竭的严重程度成正相关。BNP水平在严重心力衰竭患者 (NYHAⅢ～Ⅳ级)明显高于轻度心力衰竭者 (NYHAⅠ～Ⅱ级)。对比心力衰竭患者LVEF、BNP与NYHA分级之间的相关性，发现血浆BNP水平比其他指标能够更好地反映NYHA分级的变化［6］。在对52例因呼吸困难就诊的患者进行回顾性分析后表明:BNP浓度比核素心血管造影、LVEF更能准确地诊断心力衰竭。以血浆BNP浓度76.4pg/ml作为阈值，诊断心力衰竭的敏感性为93%，特异性为90%［7］。前瞻性研究中 (n=1586)，医师无需依赖超声心动图和胸片等检查，仅根据BNP＞100pg/mL就可正确诊断83.4%的心力衰竭患者。若结合临床有气短、水肿等指标或其他实验室检查结果，BNP正确诊断率可升至90%以上;仅根据BNP＜50pg/mL，医师能够正确排除96%的非心力衰竭患者。迄今多项研究已显示，血浆BNP水平不仅可准确诊断心力衰竭，症状越严重，BNP水平越高，而且也具有极高的阴性预测 (排除标准)价值。ESC推荐使用BNP检测，同时结合心电图、X线胸透检查、超声心动和放射性核素显影等检查结果，能提高根据NYHA标准判定心功能分级的客观性［8］。

2.1 BNP对收缩功能不全性心力衰竭的诊断价值 收缩功能不全性心力衰竭 (systolic heart failure，SHF)的临床特点是心脏扩大 (常伴有偏心性左心室肥厚)、收缩期末容积增大和左室射血分数降低。结合基础心脏病病史、症状及体征，休息时左室射血分数≤40%即可诊断为SHF。患者由于心脏收缩功能障碍，每搏量减少和脉压降低导致左室舒张期末压力增高和心室容积扩张，使BNP基因表达显著增加，BNP大量释放，导致血浆BNP水平升高。因此BNP是SHF一个极有价值的诊断指标［9］。

大量研究表明BNP是评估左心室功能及预后最有力的神经激素指标。血浆BNP浓度升高与左心室收缩功能密切相关。陈丹等［10］选择131例慢性心力衰竭患者按纽约心脏协会NYHA分级标准分为4组，用电化学发光法测定血浆BNP浓度，证实不同NYHA分级患者血浆BNP水平不同，随心功能级别增加而显著增高。血浆BNP水平与左室射血分数 (LVEF)呈负相关，与左室舒张末期内径 (LVEDD)呈正相关，与左室短轴缩短率 (LVFS)呈负相关。同时发现心脏彩超EF值在心力衰竭NYHAⅢ级以上时才显示出差异，而BNP值在NYHAⅡ级以上就显示出差异，说明BNP比心脏彩超的EF敏感性更高，在一定程度上可及时反映心力衰竭病程中心脏的结构异常。王迎［11］的研究亦证实BNP浓度与慢性心力衰竭患者心功能分级、左心室舒张末期内径、左心室射血分数均有较好相关性，是心室功能不良的一个特异性指标，可以作为左心室收缩功能不全的生化指标。英国利钠肽诊断研究中心及美国纽约心脏协会将BNP值与NYHA分级关系制定为:Ⅰ级BNP值为83.1pg/m l，Ⅱ级为 235pg/ml(137～391pg/ml)，Ⅲ级为459pg/ml(200～871pg/ml)，Ⅳ级为 1119pg/ml(728～1300pg/ml)［12］。Maisel等［13］研究认为，BNP 诊断收缩功能不全敏感性为95%，与超声诊断相比较特异度为98%，是左室收缩功能不全最强的标志物，在诊断CHF和左室功能不全时，可以成为诊断的一个极好筛选手段，排除许多患者进行超声心动图检查的需求。

2.2 BNP对舒张功能不全性心力衰竭的诊断价值 舒张性心力衰竭 (diastolic heart failure，DHF)是指在心室收缩功能正常的情况下，由于心室充盈异常和充盈压升高而导致肺循环或体循环的临床综合征。其临床特点是心室壁明显增厚 (多为向心性左心室肥厚)、心腔大小正常或偏小、射血分数正常和左心室舒张期充盈减少。由于舒张性心力衰竭患者临床症状不典型，常被其他疾病症状所掩盖，加之此类患者缺乏心脏肥大和特异性DHF的超声诊断标准 (超声心动图显示LVEF＞45%)，易造成误诊或漏诊［9］。

舒张性心力衰竭患者由于心室松弛性减低和心室壁僵硬度增加导致心室舒张压升高，心肌受到牵张刺激而分泌和释放BNP，使血浆BNP浓度升高并与舒张功能不全严重程度相关。Lubien等［14］观察BNP对舒张功能不全的诊断价值，结果BNP界值65pg/ml时，敏感性为85%，特异性为83%，准确性为84%。且BNP在与舒张功能不全相关的疾病中同样升高，例如主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病、限制型心肌病等。在一项大规模的临床研究 (Breathing Not Properly Trial)中，无HF组BNP平均水平为34pg/ml，DHF组为413pg/ml，而在SHF组为821pg/ml。将BNP分界值定为100 pg/ml，其判定DHF的敏感性、阴性预测值以及准确性分别为86%、96%、75%。DHF组与无HF组的BNP水平具有部分重叠，特别是老年女性患者。正常老年女性的BNP水平常＞100pg/m l，且老年女性患者DHF的患病率较SHF高，故以100pg/ml作为判定DHF的分界值可能过低，有待进一步研究以判定DHF的最佳分界值。但也有一些人认为与评价孤立有症状的左室舒张功能不全用途相比较，BNP不是作为筛选临床前LV舒张功能不全的理想指标。因为BNP浓度受到其他一些并发症的影响，如败血症、肝衰或肾功能衰竭等。因此，BNP主要用于排除舒张功能不全，而不是用于诊断，舒张功能不全性心力衰竭的诊断时需要参考其他无创的诊断方法，其预后优于收缩性心力衰竭［15］。

尽管BNP测定不能区分收缩功能不全和舒张功能不全，但如超声检查收缩功能正常，BNP也正常者，可排除舒张功能不全;BNP水平高者可诊断为舒张功能不全。目前，还没有诊断心脏舒张功能不全的金标准，要评估心脏舒张功能的研究结果比较困难。故将BNP作为心脏舒张功能不全的辅助诊断指标，有助于确保诊断这类疾病的正确性。

2.3 BNP对无症状性左室功能障碍的诊断价值 无症状性左室功能障碍 (preclinic systolic dysfunction，PSD)又称无症状心力衰竭，定义为无典型充血性心力衰竭症状，不需要洋地黄或利尿剂治疗，具有客观左室功能障碍证据 (如LVEF≤50%或X线肺血流再分布提示轻度肺瘀血)，心功能尚属NYHAⅠ级。无症状左室收缩功能障碍是有症状心力衰竭的前期，这个阶段表面上病情相对稳定，但内部心肌重构与心室重塑持续进行，适应性状态迟早会转为适应不良，发展成有症状心力衰竭［9］。

研究显示PSD的发病率等于甚至超过症状性心力衰竭。一项对美国某城镇2042名居民的随机普查显示，HF的患病率为2.2%，其中44%射血分数正常，PSD(射血分数≤50%)的患病率为4.9%。无症状性左室功能障碍病死率明显高于正常人群。在一般人群筛选无症状性心力衰竭必须考虑到效价比，BNP因具有快速、简便、经济等优点可应用于无症状性心力衰竭筛选。其轻度增高为早期心室疾病病理进展或无症状患者心血管疾病的早期警告信号，与早期心功能不全相关，是症状的先导或实质性心脏功能疾病早期诊断的有力信息，可以独立预测左心室舒张末期压力。Bay等［16］对2193例连续住院的患者行BNP检测，证明BNP对发现早期隐匿性心力衰竭具有相当的价值。Mc Donagh等［17］使用超声心动图和利钠肽测定进行心功能障碍的人群筛查，该研究入选英国Glasgow地区居民1252名，结果显示严重心功能障碍者 (EF≤30%)占2.9%，其中50%患者无症状。无论是否有症状，心功能障碍者血浆BNP水平均明显高于无心功能障碍者。与此同时Niels-en对BNP测定一般人群筛选左心室收缩功能的效价比进行了回顾分析，结果显示在普通人群若先进行BNP测定，检出高危人群后再进行超声检查，可减少26%的超声检查，BNP筛选后再需超声心动图检查者比率仅为1/20，从而大大提高应用超声心动图进行筛选的效价比。但由于PSD患者的BNP增高不如症状性HF患者明显，且与正常人有部分重叠，故BNP对PSD的诊断价值稍逊于HF患者。

3 对急性呼吸困难的鉴别诊断价值

急性呼吸困难是急诊科常见症状。心源性、非心源性呼吸困难患者往往难以早期做出病因诊断，影响早期治疗时机，甚至导致病情恶化、患者死亡。因此，如何快速鉴别诊断由充血性心力衰竭或肺部疾病引起的急性呼吸困难具有重要的意义。目前尚无一个能早期、迅速、客观的检测手段来帮助诊断及指导治疗，一些比较有意义的辅助检查比如超声心动图在实际工作中受到地点和时间延迟的限制不能满足急诊工作需要。

BNP为心功能不全诊断和鉴别诊断的敏感生化指标，在鉴别诊断心源性与肺源性所致急性呼吸困难方面有重要的临床价值，能为高效安全地处理病情争取时间。Morrison等［18］对321例急性呼吸困难患者进行快速BNP检测，结果心力衰竭(包括右心衰)患者平均BNP水平10倍高于由肺部疾患导致的呼吸困难。既往有肺部疾患史此次为心力衰竭者BNP又显著高于既往有心力衰竭病史此次为阻塞性肺病患者。即使同患慢性阻塞性肺病及慢性心力衰竭的患者，此次就诊时导致呼吸困难的原因不同，BNP水平也大不一样。国内黄陈军等［19］对111例呼吸困难患者进行了床旁即时 BNP检测，结果显示CHF患者早期常出现呼吸困难非特异性症状，检测血浆BNP水平确定CHF诊断比临床普遍采用的超声心动图检查更为快捷，特别是在急诊室对于呼吸困难患者的鉴别诊断和处理时有着重要意义。雷樟根［20］进行同类研究后发现急性呼吸困难入院患者检查BNP水平，非心力衰竭组BNP浓度明显低于心力衰竭组，且BNP浓度增高与心力衰竭严重程度呈正相关。邵乐文等［21］报道用BNP来鉴别肺源性或心源性呼吸困难，以100pg/m l为界值，检测BNP敏感度和特异度分别为96.8%和97.6%，BN P＜100pg/ml的阴性预测价值为97.11%。Mueller等［22］报道的 BASEL研究中，因呼吸困难来急诊者 BN P＜100pg/mL时，可不考虑心力衰竭，但＞500pg/mL高度提示心力衰竭;介于两者间的患者，则可根据临床判断和其他辅助性检查来确诊。因此急诊行BNP测定是鉴别肺源性或心源性呼吸困难的有效方法，方法简单、快捷、准确，值得临床推广。

4 BNP在中医临床中的应用

心力衰竭在中医学中属喘症、水肿、支饮、心水等范畴，对其病机的认识目前基本趋于一致，即心气 (阳)亏虚-瘀血阻滞-水饮停蓄-终至阴阳两竭。近年来国内专家一直致力于中医证型的客观分类方法。朱红俊等［23］研究心力衰竭患者血浆BNP水平与心功能分级之间的关系，以及作为心力衰竭中医辨证分型客观化指标的可行性，发现心力衰竭各证型之间BNP水平从低到高依次为:心肺气虚证、气阴两亏证、气虚血瘀证、心肾阳虚证、阳虚水泛证、痰饮阻肺证、阴竭阳脱证，与证型轻重演变顺序基本一致。相关性分析进一步提示，血浆BNP水平和证型之间存在相关性 (相关系数0.536)，不同浓度提示着不同证型。冯小平等［24］研究发现BNP按心气虚证-兼阴虚证-兼血瘀证-兼水肿血瘀证顺序逐渐升高，各心功能参数随着充血性心力衰竭不同中医证型病症加重也发生相应改变。这恰好与充血性心力衰竭不同中医证型演变规律相吻合。张瑜等［25］在对143例心力衰竭患者血浆BNP检测后发现，不同中医证型之间，血浆BNP水平不同，有统计学差异，水饮凌心证患者BNP水平明显高于心阳不振证患者，而心阳不振证患者BNP水平又明显高于心肺气虚证患者 (P＜0.05)，且心功能分级也明显由水饮凌心证向心肺气虚证呈递减趋势。以上研究均提示血浆BNP水平是反映心功能敏感且特异指标，可作为心力衰竭中医辨证分型客观化的指标。李健等［26］通过对168例心力衰竭患者进行BNP测定，认为阳虚患者BNP及心功能均明显高于气虚患者，通过BNP测定不仅可以对气虚、阳虚进行区分，还可以对病情轻重、疾病的发展、预后进行判断。在制定中医治疗心力衰竭原则时即以补虚泻实为原则，为以益气温阳，活血利水化痰法为主治疗心力衰竭提供了客观依据，并可对心力衰竭的治疗效果进行客观评价，在辨证治疗基础上可以为辨病治疗提供依据。

4 BNP的影响因素与前景展望

BNP并不是特异性心源性疾病的诊断工具，升高的血浆BNP浓度不一定只是由心力衰竭所引起。某些心肺疾病、肾衰竭、肝硬化等也可以使血浆BNP浓度升高，应结合临床资料加以鉴别。生理情况下，BNP水平受到年龄、性别、体质指数 (BMI)等因素的影响。Wierzorek［12］研究发现BNP浓度随着年龄而增长，55～64岁BNP平均含量是26.2pg/m l;65～74岁是31pg/ml;75岁以上人群为63.7pg/m l。性别方面，女性正常值往往稍高于男性，65～74岁的女性BNP含量是27.6pg/ml，而75岁以上女性BNP含量是67.5pg/m l。肥胖也是决定BNP水平的重要因素，BNP水平与BMI呈明显负相关。在病理情况下，BNP激活以对抗部分RAAS系统的作用，二者同时受到神经内分泌因素 (如糖皮质激素、儿茶酚胺、精氨酸加压素、血管紧张素和内皮素等)的影响，从而影响BNP水平。一些非心血管疾病 (如慢性阻塞性肺病、原发性肺动脉高压)可以使BNP水平升高;其他如血栓性或先天性心脏病患者引起继发性肺动脉高压时，BNP水平也升高。另外，当肾小球滤过率＜60ml/(min·1.73m)，且存在严重肾功能障碍 (血肌酐＞250gmol/L)时，BNP浓度可达300pg/ml，此时临界值应在250pg/ml。β-受阻滞剂会影响BNP稳定性，而血管紧张素转化酶抑制剂则会使BNP降低，使用利尿药物亦可影响其测定结果［27］。在上述情况下，BNP的阳性预测值会有所降低。一些急性心肌梗死患者也可表现为呼吸困难，在这些患者中，BNP可能升高，此时应同时增加心梗标志物的鉴别检查。

BNP测定具有价廉、检测方便、可靠和可重复性等优点，对心力衰竭、急性冠脉综合征、心律失常等心源性疾病的诊断、危险度分层、指导治疗、预后评估等方面均具有重要意义，因此在心血管领域得到越来越广泛的研究与应用［28］。但仍有问题亟待解决，其中最重要的是至今尚无统一的血浆BNP浓度正常参考值及其诊断各种心源性疾病的界值;不同检测方法的测定结果差异较大，尚无BNP分析系统校准的一级参考物质，且BNP检测尚不能取代超声诊断。作为一种心脏神经激素调节因子，BNP有益的生物学效应业已应用于临床治疗失代偿期的HF病人，多项临床试验已证实其有效性与安全性，正在开展的大规模长期临床研究将评价其治疗对HF病人长期预后的影响。相信未来血浆BNP浓度测定会成为心血管疾病诊断、治疗、评估预后过程中的一项简便易行的常规检查，随着研究的深入，其临床应用会更加广阔。

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