垂体功能低下小儿并发不明原因肝硬化的临床报告

邢燕 刘昱 王艳 张豫华 高丽

婴儿肝炎综合征是一种婴儿期发病伴有肝细胞性黄疸、病理性肝脏肿大及血清肝酶异常升高的临床综合征。其病因复杂繁多，包括感染、遗传性代谢缺陷、肝内外胆管及肝间质发育障碍等。本文报道先天性脑垂体功能低下小儿并发肝硬化1例。

病例摘要 患儿男，5岁。因多饮、多尿2年半，伴呕血、便血半年入院。患儿2岁半开始出现多饮、多尿，发现肝脾肿大，查ALT 43U/L，AST 47U/L，GGT 1174U/L，总胆汁酸（TBA）49.7μmol/L，碱性磷酸酶（ALP） 634U/L。抗嗜肝病毒抗体阴性，铜蓝蛋白正常，骨髓穿刺示大致正常（铁染色正常，未见异常细胞），腹部B超示肝脏实质弥漫性损伤，脾脏肿大。2岁半时第一次肝穿示肝内胆管损伤，胆管反应性增生。头颅MRI提示：垂体发育不良。血红蛋白88g/L，呈小细胞低色素性，心肌酶、肾功能大致正常。既往有反复呼吸道感染史，每年7～8次上呼吸道感染，2次肺炎。较同龄儿童生长落后，体格发育偏小，体重和身高均低于同龄儿童的平均值。智商尚可。4岁半时反复出现黑便，伴呕血，经治疗好转，行上消化道造影提示食管静脉曲张。为求进一步诊治，来我院就诊，门诊以肝硬化收住入院。查体：体温 37.6℃，脉搏 120次/分，呼吸 26次/分，BP110/70mmHg。体重11Kg，身高93cm。发育偏小，体型消瘦，神志清，精神欠佳。全身皮肤、粘膜无皮疹、黄染。皮下脂肪薄。巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径2mm，对光反射灵敏，咽稍红，双侧扁桃体无肿大。颈软，双肺呼吸音粗糙，无啰音。心音有力，心率120次/分，律齐，无杂音。腹稍隆，腹软，无压痛及反跳痛，肝肋下5cm，剑突下2cm，脾肋下2cm，质硬。双侧隐睾，肛门未见异常，脊柱四肢无畸形及活动障碍。神经系统查体无异常。辅助检查：B超示肝实质弥漫性损伤，脾稍大。胸片示双肺感染。IgG4.26g/L，IgA0.441g/L。ALT 93U/L，AST 128U/L，GGT 748U/L，TBA 14.2μmol/L，ALP 577U/L，胆红素正常，总蛋白、白蛋白和球蛋白均正常。大便潜血（+）。血常规：白细胞5.22×109/L，血红蛋白 67g/L，呈小细胞低色素性贫血，血小板 139×109/L。凝血功能、肾功能、铜蓝蛋白、自身抗体谱、多种嗜肝病毒、细菌和寄生虫等病原学检查、PPD试验、血沉、C反应蛋白、ASO、心肌酶、尿常规均正常。头颅MRI提示垂体发育不良。肝穿活检示肝小叶结构破坏，假小叶形成。诊断肝硬化并发上消化道出血，肺炎，垂体疾病，经过输血、止血、保肝、抗感染治疗，消化道出血及肺炎稍好转而出院。

讨论 感染及遗传代谢等因素均可引起婴儿肝炎[1，2]，但迄今为止，关于婴儿内分泌系统尤其是垂体功能低下并发肝炎肝硬化的报道及研究甚少。2000年Spray等人报道了12例先天性垂体功能减低引起的婴儿肝炎，并随访观察到学龄前。发现除一例因胎盘早剥而行剖宫产外，其他均为足月顺产，但患儿均表现为生长发育落后、或隐睾、前囟隆起、喂养困难、肌张力低下或视神经发育不全及婴儿肝炎综合征。在这些患儿均排除了垂体以外因素引起的黄疸。其中7例垂体功能减低，给予甲状腺素（100μg.m2-1·d-1）或 /和氢化可的松（10～15mg.m2-1·d-1）及生长激素（0.5U.Kg-1体重）替代治疗6周，肝功能全部正常。然而，有4例垂体功能减低患儿，在疾病早期未引起家长注意，只是不明原因的转氨酶升高持续存在，直到14个月至3岁才确诊为垂体功能低下，给予激素治疗6周，异常的肝功能化验转为正常。但有1例5岁才确诊为垂体功能减低者给予替代治疗无效，患儿已经发生门脉高压性肝硬化，但肝移植获得了成功[3]。2005年，Aye Nyunt等人随访类似患儿至成人期，发现垂体功能低下不仅仅是婴儿肝炎的原因之一，而且亦是青年人肝硬化的原因[4]。Gǒnc等人（2006）亦报道严重皮质醇缺乏是婴儿胆汁淤积性肝炎的重要原因[5]。2007年Yutaka等人发现生长激素缺乏患者常伴肝功能异常、高血脂及非酒精性胆汁淤积性肝硬化，给予6个月生长激素替代治疗后明显缓解了肝硬化及异常的血脂谱，可能与生长激素能明显减轻自由基应激反应有关[6]。

本例患儿自幼生长发育迟缓、隐睾、多饮多尿及核磁共振成像显示垂体发育不良，GGT、TBA、ALP升高大于转氨酶升高，提示胆汁淤积性肝炎[7]。胆汁形成包括肝脏细胞膜对胆盐摄取、肝细胞对胆汁酸转运及毛细胆管膜对胆汁酸的分泌，分泌至毛细胆管，储存在胆囊，经胆总管流入十二指肠等过程。垂体功能低下时各种激素减少可能阻碍了胆汁酸在肝脏的摄取、转运及分泌[3]，而有报道胆汁酸具有促进肝星状细胞增殖的作用，还能提高该细胞的运动能力，这种作用是通过促进p38和JNK的磷酸化而实现的，提示胆汁酸可能通过调控p38和JNK的信号转导而促进肝纤维化的形成[8]。该患儿随年龄增长 GGT、TBA、ALP 持续高水平，ALT、AST 进行性升高，且AST/ALT比例进行性升高。GGT、TBA、ALP如前所述是胆汁淤积的指标，ALT是引起肝细胞损伤最特异的指标[9]，说明胆汁淤积已经开始损伤到肝细胞了，而AST/ALT比例升高常常是肝硬化的指标[10]，这与患儿临床过程及肝穿结果亦相符。

本例患儿铜蓝蛋白及骨髓铁染色均正常。因此，某些物质代谢过程障碍如铜代谢障碍引起的肝豆状核变性、铁代谢障碍引起的血色病[11]，后者再引起垂体疾病的可能性小。多次肝穿及骨髓检查除肝硬化外未发现其它异常细胞，因此不支持血液病、淋巴瘤、脂质沉积症、糖原贮积症及噬血综合征等引起的肝脏表现。该患儿早期因垂体疾病的临床表现隐蔽而未引起家长注意，至2岁半因并发肝脾肿大、上消化道出血等肝硬化表现时始就诊，与上述Spray等人报道的1例先天性垂体功能减低引起的婴儿肝炎相似，亦为5岁才确诊为垂体功能减低，给予激素替代治疗，而患儿已经发生门脉高压性肝硬化，激素治疗6周无效而行肝移植。据报道，在生后3个月内（最迟3岁）早期发现垂体及肝功能异常，并给予6周激素替代治疗（生长激素可以1岁后用）尚有逆转肝功能异常和防止肝硬化进程的可能[1]，大于3岁者多因并发肝硬化而将丧失内科治疗的时机[1]。因此，对于生后不明原因的生长发育落后、双目追视物差、肌张力改变、喂养障碍、反复感染及隐睾的患儿，应警惕垂体功能低下并发胆汁淤积性肝炎的可能，应予早期影像学及化验检查垂体功能和肝功能，并进行定期随访和动态监测，以早期发现、早期诊断、早期干预，对缓解患儿肝功能损伤，早期纠正肝功能异常和延缓甚至避免其进展至肝硬化有重要的意义。

[1]李晓峰，蔡 耘，窦娟，等.婴儿肝炎综合征的病因、合并症及治疗分析-附 238 例分析[J]. 新医学，2009，40（9）:592-595.

[2]张红珊，苏浩彬，吴燕云，等.婴儿肝炎综合征合并遗传代谢病临床分析[J]. 岭南急诊医学杂志，2010，15（2）:107-108.

[3]SPRAY CH，MCKIERNAN P，WALDRON KE，et al.Investigation and outcome of neonatal hepatitis in infants with hypopituitarism[J].Acta Pediatr，2000，89:951-954.

[4]NYUNT A，KOCHAR N，DANIELLA TP，et al.Adult cirrhosis due to untreated congenital hypopituitarism[J].J R Soc Med，2005，98:316-317.

[5]NAZLI E，NURGüN K，NESIBE A，et al.Cholestatic hepatitis as a result of severe cortisol deficiency in early infancy:report of two cases and review of literature[J].Turk J Pediat，2006，48:376-379.

[6]YUTAKA T，KEI JI，KENTARO T，et al.Growth hormone reverses nonalcoholic steatohepatitis in a patient with adult growth hormone deficiency[J].Gastroenterology，2007，132:938-943.

[7]单庆文，王琳琳，云翔，等.婴儿巨细胞病毒感染相关胆汁淤积性肝炎[J]. 实用儿科临床杂志，2007，22（10）:749-750.

[8]张一宁，池上正，杜红伟，等.胆汁酸对肝星状细胞增殖及细胞动能的调控作用[J]. 临床儿科杂志，2010，28（4）:301-306.

[9]吴一波.多种生化指标联合检测在肝病诊断中的应用[J].医学理论与实践，2010，61（3）:327-328.

[10]魏来.丙型肝炎的实验室诊断和临床意义[J].世界华人消化杂志，2004，12（10）:2373-2376.

[11]HANSON EH，IMPERATORE G，BURKE W.HFE gene and h ereditary hemochro-matosis:a HuGE review[R].Am J Epidemiol，2001，154:193-206.