中药盐酸小檗碱在糖尿病病人护理中的应用研究进展

王月英,温成东,张志芳

黄连素又名盐酸小檗碱(BBR),是由黄连、三顺针、黄柏及其他小檗碱植物中提取出来的生物碱组成[1]。为毛茛科植物黄连根茎中的一种主要生物碱,也可用人工方法合成。随着药理学研究的不断深入,其应用范围有了新的进展,发现黄连素不仅抗菌谱广,还具有降压、降血糖、抗心律失常、抗癌等多种新用途[2]。

1 BBR降血糖作用机制

1.1 中医糖尿病方面研究成果 糖尿病属于中医消渴病的范畴,历代医书记载了大量治疗消渴的方法。黄连其主要化学成分有小檗碱、巴马汀,具有清热燥湿、泻火解毒的功效。中医研究发现,2型糖尿病的主要病湿机制为湿热内蕴,湿郁化热为标。研究证实,肥胖与2型糖尿病的遗传基因基本一致。病发于湿,郁久化热;素食肥甘,湿热内生;内外合邪,湿热交阻;湿热内蕴,脾虚失运,湿热内生。湿热病位总在中焦脾胃,脾的功能与其发病有密切关系。病人胰岛B细胞功能低下,胰岛素绝对或相对不足,反映脾运化水谷精致功能不足,脾为胃行其津液的物质基础匮乏,津液不运,停聚体内而蕴湿生热,湿热内蕴最终导致消渴病的发生。治则当以清化湿热为主,湿去热清则消渴诸证皆除。黄连素为中药黄连的提取物。据统计,黄连在古代医籍治疗消渴的使用率居于第3位。自倪氏等于1982年最早报道应用黄连素治疗2型糖尿病[3]以来,关于此类的研究颇多。黄连素制成片剂,服用更加方便[4]。

1.2 BBR可促进胰岛B细胞修复,改善胰岛素抵抗(IR) 糖尿病是由多种病因引起的慢性高血糖为特征代谢紊乱性疾病。高血糖是由于胰岛素绝对或相对不足和靶器官对胰岛素敏感性降低引起的,因而促进胰岛素的分泌或释放被认为是降血糖药的作用机制之一[4]。因为胰岛素是胰岛B细胞分泌的,主要促进肝脏、脂肪和肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存,所以胰岛B细胞死亡和功能受损将导致糖尿病的发生。胰岛素抵抗是指胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感,对一定量胰岛素的生物效应反应低于预计正常水平的一种病理生理状态[5]。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的重要基础,并始终贯穿于其发生、发展的整个过程,也是目前临床糖尿病治疗所面临的难题,改善胰岛素抵抗状态对糖尿病治疗具有重要意义。李文仕[3]认为,小檗碱的降糖作用与促进胰岛B细胞再生和功能恢复有关,通过实验动物的病理学检查,观察BBR对糖尿病大鼠胰岛B细胞的影响发现,BBR有促进胰岛B细胞修复的作用。考虑其作用机制是:可对抗注射葡萄糖引起的血糖升高,抑制肝脏糖原异生和/或促进外周组织的葡萄糖酵解而产生降血糖作用;有抗升糖激素作用,并能促进胰岛B细胞再生及功能恢复;降低高胰岛素血症的发生,增加胰岛素的生物活性,减轻糖耐量损伤,促进脂类分解,提高机体抗氧化能力;黄连素有与二甲双胍相似的增加胰岛素敏感性作用。

总之,多篇文献均记载血糖及胰岛素水平的变化与胰岛B细胞功能具有相关性。黄连素的降糖机制为改善胰岛B细胞的功能,促进内源性胰岛素分泌;提高胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗[4]。

通过以上对BBR降血糖作用机制的阐述,已明确黄连素对于胰岛功能的改善是明显的。西医学对2型糖尿病发病机制有“炎症学说”这一理论,而炎症因子则被认为与中医学中的湿热理论有一定相关性。因此,黄连素治疗2型糖尿病的机制是与其清热化湿的功效相关的。BBR降血糖的作用机制在中西医各领域相互得到印证[4]。

2 BBR在防治糖尿病并发症中的作用

2.1 黄连素防治糖尿病性神经病变的作用 糖尿病性神经病变是一种常见的糖尿病并发症,其发病机制尚未完全清楚。所以,目前对该病的治疗与预防都有一定的难度,而且尚无特效药物。多元醇通路的关键限速酶醛糖还原酶(AR)活性升高是糖尿病神经病变(DN)发生、发展的重要原因。黄连素在体内外均可抑制AR活性。动物实验研究表明,黄连素使大鼠组织中AR活性明显下降,神经传导速度明显改善,治疗后尿蛋白呈下降趋势,肾小球基底膜厚度及系膜基质堆积明显减少。提示,黄连素对神经、肾脏病变有明显疗效,有希望用于防治糖尿病的并发症。临床研究结果也表明,糖尿病病人AR活性显著高于正常人,病人体内多元醇通路代谢活跃。张婷等[6]研究了黄连素对糖尿病病人醛糖还原酶活性的抑制作用及其对糖尿病神经病变的防治作用。将40例1型或2型糖尿病神经病变病人随机分为黄连素治疗组(20例)和对照组(20例)。治疗前两组糖尿病病人周围神经传导速度及膀胱残余尿量相似,治疗后两组神经传导速度及膀胱残余尿量得到改善,而以治疗组更为明显;糖尿病病人在使用降糖药物的基础上应用4周黄连素治疗后病人正中神经、腓中神经运动传导速度和感觉传导速度明显改善,膀胱残余尿量改善程度高于单用降糖药物组。多元醇通路在高血糖条件下的代谢增加是糖尿病肾病的发生和发展的重要原因之一。该通路的关键限速酶A R在高血糖时被启动,将葡萄糖大量转化为不易透过细胞膜的山梨醇,引起细胞渗透性损伤是糖尿病肾病发生的关键步骤。在降糖治疗的基础上加服黄连素将有助于糖尿病肾病的治疗。

2.2 BBR能够改善糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症之一。50%10年以上病程的糖尿病病人最终发展成糖尿病肾病。张婷等[6]的研究结果显示,随着病程进展,糖尿病组大鼠尿蛋白排泄量(UAE)呈明显上升趋势,而黄连素组UAE呈明显下降趋势;糖尿病组大鼠出现明显病理改变:肾小球肥大、基底膜增厚、系膜基质增生、肾小管上皮细胞增大;而黄连素组UAE明显减少,肾脏病理改变明显减轻,说明黄连素对2型糖尿病大鼠肾脏有保护作用;黄连素毒副反应极低,早期运用可有效地延缓糖尿病肾脏病变的发生和发展。

2.3 BBR对糖尿病病人脑组织有保护作用 由于糖尿病的高血糖及线粒体钙超载、细胞色素C释放,可通过以下机制造成脑细胞损伤。钙超载可抑制三磷腺苷酶合成,使能量生成障碍,可激活线粒体上磷脂酶,引起线粒体膜的损伤,线粒体膜的通透性增高,MPTP(1-甲基-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)开放,破坏线粒体膜的电位和稳定性,可引起线粒体人细胞色素-C(Cyt-C)释放,从而引发Caspase活化级联,导致细胞死亡。钙还可激活钙依赖性磷脂酶对细胞产生毒害作用,激活钙依赖蛋白酶参与氧自由基的合成,激活钙依赖性核酸内切酶,引起脱氧核糖核酸(DNA)水解,激活一氧化氮合酶(NOS),与细胞氧化性死亡有关。赵晓莲等[7]实验结果显示,黄连素能阻断线粒体Cyt-C的释放,阻断线粒体钙超载,具有清除自由基、抑制脂质过氧化反应的作用,提示抗氧化是黄连素保护脑细胞的机制之一。实验证实,黄连素对2型糖尿病大鼠的脑组织有保护作用,其作用可能与其降糖、降脂、抗自由基损伤有关,表明从中医学中可以找到防治糖尿病的新途径。

2.4 BBR对治疗肥胖型2型糖尿病的作用 其一是改善葡萄糖代谢:一些研究证明,黄连生物碱对于影响细胞糖消化有着类似于胰岛素的直接作用。BBR不但可以增加脂肪细胞的葡萄糖消耗量,还用动态的方法观测脂肪细胞对于外源葡萄糖的转运能力,发现其在小檗碱的作用下有明显提高。韩国汉成大学的Jae.B.Kim博士最新研究发现,小檗碱可通过刺激磷酸腺苷活化蛋白激酶活性来减少体质量,改善葡萄糖耐量,还可减少高脂肪饮食wistar因子的影响[8]。其二是改善胰岛素抵抗:吴丹等[9]对其能否通过改善胰岛素抵抗来治疗肥胖2型糖尿病展开了研究。提示BBR可能通过改善肥胖、增加胰岛素敏感性来实现降糖调脂。其原理是通过改善胰岛素抵抗指数,提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),有助于改善胰岛素抵抗作用,治疗脂肪肝,有助于血糖的控制。且无肝肾毒性。

综上所述,BBR具有显著的降糖效果,改善高胰岛素血症,调节血脂,降低总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),使体脂重新分布,减轻体质量,有良好地改善胰岛素抵抗作用,更适合治疗以胰岛素抵抗为优势的糖尿病前期和2型糖尿病早期阶段[9]。

2.5 BBR与其他药物联合应用降血糖作用 目前,临床治疗2型糖尿病的口服药缺陷是对于胰岛B细胞尚有一定合成和分泌胰岛素功能的病人有效,并且随着用药时间的延长胰岛B细胞趋于衰竭等因素,存在继发性失效现象。而近年来有作者报道,黄连素作为一种中成药能有效促进胰岛B细胞的再生,恢复胰岛功能,同时能增强胰岛素的敏感性[2]。黄连素有与二甲双胍相似的增加胰岛素敏感性作用。施春晓[1]运用黄连素联合格列齐特有效促进胰岛B细胞的再生,恢复胰岛功能,增强胰岛素的敏感性,取得了优于单用格列齐特治疗2型糖尿病的疗效。有研究在应用磺脲类药物治疗2型糖尿病的基础上,A组加用黄连素口服,B组加用二甲双胍口服,两组治疗后空腹血糖均明显下降(P<0.05),血胰岛素、胰高糖素及C肽水平均下降(P<0.01)。两组同样能使病人周围组织胰岛素受体的敏感性增强,从而降低了血糖,尤以餐后血糖降低更明显[10]。

2.6 临床应用黄连素的适应证 黄连素对2型糖尿病兼舌红、口干、膀胱炎、神经炎等病变者效果更好,由于黄连素还原降血脂、抑制醛糖还原酶等作用,对糖尿病并发症如高血脂、动脉硬化、周围神经病变等起到一药多用的作用,同时由于其具有消炎作用,对糖尿病合并胃肠疾病(如慢性胃炎、溃疡、结肠炎等)治疗也有较好的辅助作用[6]。

3 口服BBR治疗糖尿病的用药指导

3.1 适用人群 适合治疗以胰岛素抵抗为优势的糖尿病前期和2型糖尿病早期阶段[9]。其依据为:体外研究表明,小檗碱的降糖效能随着培养液中葡萄糖浓度升高而降低,葡萄糖浓度为5.5 mmol/L时降糖作用最强,严重高糖时其疗效消失;低浓度小檗碱能显著增加脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗,从而使脂肪细胞的葡萄糖转运率明显提高[3]。BBR作用缓慢但持久,促进胰岛素细胞的再生和功能恢复有一定过程,故在急性期或急需降低血糖时效果不佳。在糖尿病稳定期,不管选用哪些药物治疗,基本控制症状时加服小檗碱半个月至1个月后逐渐减少其他用药量,乃至停服;也可同时少量合用,疗效相当,减少副反应,预防合并症[11]。

3.2 BBR口服剂量 近年来大量临床及实验研究表明,黄连素在治疗2型糖尿病病人中具有降血糖、改善糖耐量受损的作用。有报道口服黄连素0.3 g～0.5 g,每天 3次,治疗2型糖尿病病人60例,治疗后临床症状基本消失,血糖明显降低,血清胰岛素升高,总有效率达90%[10]。目前药典还没有小檗碱治疗糖尿病的规定,只见临床报道及个人体会,仅供参考。成人最初用药量较大,每次6片～10片,每天 3次,约数周显效后,可减到每次4片～6片,每天 3次,维持量每次 2片～3片,每天 3次。用药量需根据个人体质量、体力、年龄及病情而定。目前发现的盐酸小檗碱副反应有:胃肠刺激症状,恶心、胃区不适,甚至呕吐,故应饭后服用或减少每次用量。由于盐酸小檗碱有杀菌作用,很易引起肠燥。预防的最好办法是对症处理,每晚睡前饮用1杯酸奶,以补充肠道细菌,有效缓解肠燥。睡前喝酸奶易腐蚀牙齿,喝完酸奶后用碳酸氢钠加牙膏刷牙,以改变口腔酸度,保护牙齿。服用盐酸小檗碱的注意事项,详见其说明书,糖尿病病情有变时应遵医嘱处理[11]。

4 血糖监测

通过走访了解到,BBR在本地区只有部分病人在医生的指导下服用,也有部分病人是在病友的推荐下改服或联合其他降糖药服用,这就要求社区及其他医务人员通力合作,对糖尿病群体加大观察力度,预防低血糖的发生。帮助病人及家属掌握用药方法,学会自我监测血糖。同时,收集好相关资料,为进一步研究BBR在治疗糖尿病中的新突破提供有力的证据。

5 展望

随着糖尿病发病的逐年增加,从治病到防病,不断探索糖尿病防治领域中的新手段、新方法已是当今医学界诸多学者所瞩目的热点[9]。目前,糖尿病尚无根治方法,大多数病人采用西药治疗,但不良反应多,不宜长期使用,相比而言,中药降糖作用强,且不良反应相对少而轻,更宜长期使用。

综上所述,黄连素用途非常广泛,但大部分还只停留在临床应用观察总结水平上,如果对其进一步开展现代药理学实验研究,将会发掘该药的更多药理作用,推动我国的中医药现代化发展[12]。伴随2型糖尿病病人日益增多,在天然药物中寻找安全有效的降血糖和防治并发症药物具有重要意义。多项研究证明,黄连素具有良好的降糖作用,对防治并发症也具有一定疗效,同时其药源丰富,价格便宜,不良反应少,病人易于接受。相信,随着实验的深入研究和临床的积极应用,黄连素的应用前景会更加广阔。

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