益生菌治疗急性胰腺炎的研究进展

于书慧,梁晓坤

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一种严重的消化系统疾病,主要临床表现为腹痛、黄疸、恶心、呕吐及血尿胰蛋白酶和淀粉蛋白酶升高。病人若出现胰腺出血坏死,病死率高;早期导致病人死亡的主要原因是器官衰竭,后期并发感染使死亡率达到10%～30%[1]。急性胰腺炎引起的感染主要是肠道菌群的移位引起的肠屏障功能障碍,大量的肠道微生物及内毒素进入人体循环,引起感染并激活体内多种炎症介质,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、氧化亚氮(NO)等,导致全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭的发生,并进一步加重肠黏膜的损伤,使肠道屏障功能进一步削弱而造成坏疽,坏疽是病人死亡的主要原因[2-5]。如果不予治疗,病死率可达到100%,手术清除的术后死亡率为15%～27%[6]。益生菌的历史悠久,是存在于食物中的生物活菌,并且有益于人体健康,特别是乳酸菌。波斯语版本的旧约圣经提到:“亚伯拉罕的长寿在于长久喝酸奶”。公元前76年,罗马的历史学家指出饮用发酵的牛奶可以用来治疗胃肠炎[7];Metchnikoff等[8]认为酵母中存在着乳酸菌,可以降低肠道中毒素的产生,维持肠道细菌的平衡,由此使宿主长寿;Mitsuoka[9]的研究表明,母乳喂养的婴儿腹泻发生率低,因为母乳中存在双歧杆菌,可以起到抵抗腐败菌的作用;Bohnhoff等[10]的研究认为肠道菌群在抵抗疾病侵袭中起重要作用。人体肠道内存在着上百种乳酸菌,只是仅仅一部分被称为益生菌。有研究表明,所有的单个种类的益生菌在一定程度上可以抑制病原体的繁殖,合成的产品可以抑制所对应的病原体的增殖[11]。在临床中最常应用的益生菌制剂包括乳酸菌、双歧杆菌、大肠杆菌、肠道球菌、芽孢杆菌和链球菌及乳酸菌等。在人们的日常生活中,益生菌70%应用于乳制品中,包括发酵乳、乳酸菌饮料、干酪、酸奶、冷冻酸奶、乳饮料、奶粉和冰淇淋等[12]。近年来许多研究者对益生菌在治疗胰腺炎中的作用进行了探索,遗憾的是益生菌的免疫和调节机制不太明确,对治疗胰腺炎产生的临床效果分歧较大,值得在以后的研究中进一步探索。

1 益生菌的定义

益生菌没有明确的定义,不同的研究者则给出不同的涵义。Schrezenmeir等[13]认为,益生菌的概念不仅仅指不同的微生物发挥不同的作用,还在于微生物发挥作用不依赖于其存在的部位和输入的途径。我国普遍接受的益生菌定义为:由生理性活菌和(或)死菌组成的微生态制剂。益生菌在人体中存在的部位包括口腔、肠道、阴道或皮肤等。益生菌发挥作用是否有益于人体健康,这取决于菌群的选择和进入胃肠消化过程中的存活状态。

2 益生菌的作用机制

Lutgendorff等[14]认为,多种菌群益生菌的联合使用,可能通过谷胱甘肽的生物化学反应,增加谷胱甘肽的数量,加快肠道固有菌群合成谷胱甘肽,降低急性胰腺炎引起的肠道功能紊乱,进而降低急性胰腺炎并发症的发生。杨建军等[15]的研究结果也表明,益生菌的使用能够提高免疫分子高表达,有助于提高急性胰腺炎的治愈率。许多研究报道都证实,存在于肠道黏膜表面的益生菌对于肠道黏膜具有双重保护作用,一方面它可以在肠道内定植,维护肠道的菌群平衡;另一方面益生菌可直接作用于宿主的免疫系统,诱发肠道免疫;同时刺激胸腺、脾脏和法氏囊等免疫器官发育,促进巨噬细胞活力或发挥佐剂作用;通过增加T细胞、B细胞的作用,发挥特异性免疫作用;活化肠黏膜内的相关淋巴组织,使SIgA的生物合成增加,提高消化道黏膜免疫功能;诱导淋巴细胞和巨噬细胞产生细胞因子,发挥免疫调节作用,从而增强机体免疫功能[16]。

3 益生菌的使用途径

临床使用的益生菌制剂大多数为口服制剂,其中益生菌主要为厌氧菌,对酸、碱、热较为敏感,口服后需经胃、十二指肠才能到达发挥作用的部位空肠。若口服的剂型为肠溶胶囊剂而非胃溶片,可以避免消化道直接破坏,使益生菌活菌在空肠部位发挥作用,有效提高微生态制剂的疗效。

在临床上,对急性胰腺炎病人一般采取的措施是禁食、胃肠减压等,采取的营养支持措施有全胃肠外营养(TPN)、肠内营养(EN),其中肠内营养方式主要包括鼻胃管、鼻空肠管等。益生菌输入病人体内的途径主要依靠肠内营养,因此,医护工作者要做好肠内营养的观察、护理,以便病人出现并发症时及时处理。

4 益生菌的使用

4.1 益生菌使用的有效性 李咏梅[17]的一项随机对照研究中包括25例重症急性胰腺炎病人,结果表明益生菌的辅助治疗可以使重症急性胰腺炎的感染并发症发生率(57.8%与90.5%,P<0.01)显著降低,住院时间(42 d±5 d与49 d±7 d,P<0.01)明显缩短。然而该研究设计没有做到盲法,样本量有限,而且仅单一使用双歧杆菌,导致研究结果的数据不充分。Besselink等[18]的一项随机、双盲、安慰剂对照试验中有 200例急性胰腺炎病人参与,腹痛开始的72 h内开始通过鼻胃管输送益生菌制剂(Ecologic641,包括4种乳酸菌和2种双歧杆菌),治疗过程持续28 d,结果表明胰腺炎感染发病率从50%降到30%。

同时许多研究结果也显示,益生菌的使用可以降低胰腺炎感染率和病死率,而且不会引起耐药性[19]。多种菌群益生菌的联合使用,可以降低急性胰腺炎引起的肠道功能紊乱,进而降低急性胰腺炎并发症的发生[14]。

4.2 益生菌使用的风险 益生菌在食品和医药等领域广泛应用20余年,但是益生菌对人体没有任何的副反应缺乏足够的科学证据。在临床上已经出现使用益生菌导致病人发生临床感染,或者出现耐药性的案例。这类病人往往消化道黏膜不完整或免疫力低下,而急性胰腺炎病人肠道黏膜易发生功能障碍。可见临床使用益生菌存在着一定的风险。

杨建军等[15]认为,虽然益生菌的使用能够提高免疫分子的高表达,但是与没有添加益生菌的肠内营养相比,对改善胰腺炎的状况总体变化不明显。病人使用肠内营养的支持情况、严重疾病状态、疾病与肠道菌群的关系,在胰腺炎疾病发展过程中可能联合起作用,但是此项研究忽略了各种影响因素的联合作用,因此导致结果的差异性明显,提醒临床医生慎用益生菌治疗胰腺炎[20]。

国外的Besselink等[18]进行一项随机、双盲、安慰剂对照试验研究,涉及298例急性重症胰腺炎病人,并且各组病人的基线水平相同,益生菌指的是 Ecologic 641,包括3种乳酸菌和3种双歧杆菌,实验组和对照组出现感染并发症分别为46例(30%)和41例(28%),两组的相对危险比为 1.06;实验组和对照组死亡病人分别为24例(16%)和9例(6%),两组的相对危险比为2.53;实验组9例发展为肠系膜缺血,其中8例有致命的危险,而安慰剂组病人未发生肠系膜缺血的情况。可见,益生菌在治疗急性胰腺炎过程中不能降低病人感染并发症的发生和病死率。

Shaoliang等[21]进行的一项荟萃分析,结果表明,早期肠内营养添加益生菌不能降低感染性胰腺坏死发生的风险(OR=0.56,95%CI为[0.13,2.35]),死亡率OR值为 0.83,95%CI为[0.14,4.83]),平均住院时间WM D=-1.20,95%CI为[-13.13,10.92],需要手术处理的OR值为0.59,95%CI为[0.11,3.07],同样临床效果不明显。该研究包括4项研究设计共428例病人,一项研究设计排除了胆道疾病,一项研究设计进行了计算机的随机化处理,2项研究设计进行了双盲处理。4个研究设计均不满足随机、对照的设计原则,其得出的结论缺乏有力的数据说明。

此外,国内外的许多研究得出同样的结果,即益生菌在治疗急性胰腺炎的临床效果不明确,其安全性和有效性需要更深一步的探讨。

5 小结

益生菌治疗急性胰腺炎的作用,研究者的实验结果分歧很大,部分学者认为益生菌有利于降低胰腺炎的感染率和病死率,提高机体的免疫防御机制,有利于肠道菌稳态的重建,降低病人住院时间,值得在临床广泛应用;部分学者认为益生菌的使用加重了胰腺炎病人的感染,死亡率上升,应慎用益生菌。

针对临床上应用益生菌出现的结果,提醒今后的研究者逐步完善实验设计,明确界定益生菌治疗胰腺炎的作用是有利、有弊还是作用不大。应该做到纳入标准分清楚受试者的病因,比如是乙醇、胆汁还是其他原因引起的急性胰腺炎的发作;受试者年龄差别大时,进行分层分析,降低选择偏倚;加大样本量,公开研究的原始数据,并且进行后续的跟踪分析;明确说明研究执行过程中的监督和纠正的行为;探讨使用益生菌的种类、时间、剂量的过程中考虑个体差异性等,这样有利于临床医生分析病人病情和治疗病人。因此,益生菌的作用机制及其在治疗中的应用,需要进一步的大样本、随机对照、双盲实验来证实。

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