三甲氧苄嗪对心肌缺血保护作用机制的研究进展

邹志田,罗艳卓,朱晓峰

(佳木斯大学附属第一医院胸心外科,黑龙江 佳木斯 154003)

自从1967年人类完成第一例同种心脏移植手术以来,心脏移植在全世界己广泛开展。众所周知,离体心脏失去血液供应,虽然通过使用低温、心跳停搏液能部分地减少能量需求,纠正能量失衡,使线粒体在较低的氧分压下也能发挥功能,保待酶特定的活性及细胞内稳态,但还是会产生全心肌缺血,表现为结构、代谢、机能方面的改变,引起心肌的损伤,如缺血超过一定时间甚至可以发生不可逆性病理改变,因此如何找到更有效的抗心肌缺血的方法,并进而延长离体心脏的保存时限,提高心脏保存液的保存效果日益成为人们研究的目标。

三甲氧苄嗪又称曲美它嗪,心康宁(trimetazidine,TM Z),首先在1964年作为抗心绞痛药物引入临床,而后它的药效逐渐为人们所认识,如抗心律失常,减少乳酸脱氢酶的漏出,明显增加运动耐受试验缺血的阈值,减轻氧自由基引起的膜损害,保持缺血条件下细胞内的稳态,在细胞水平发挥抗缺血的作用而不引起血流动力学的改变或血管的舒缩等,是一种严格意义上的细胞保护剂。本文综述近年来 TMZ抗心肌缺血,提高心肌保护效果方面的研究进展如下。

1 对血流动力学的影晌

TM Z不同于其它抗心绞痛类药物,如阻断剂可减少心肌需氧量。钙拮抗剂可增加心肌血流量,它发挥抗缺血作用,而不引起血流动力学的改变。Mody等[1]用 TM Z对狗进行预处理,然后开胸阻断左冠状动脉前降支,造成缺血,用 PET(正电子发射 X线断层造像术〕记录血流动力学改变,TMZ组与对照组相比,阻断前、阻断后1、2、3h心率无明显差别,血压和血流量在整个实验过程中保持稳定。Allibardi等[2]通过实验证明在用10-6M TM Z灌注的离体鼠心与对照组之间相比,冠脉流量是相同的,只不过 TM Z组具有较低的冠脉灌注压和更小的冠脉阻力。Detry等[3]也证明 TM Z和心得安一样,都能增加运动持续的时间和缺血发生的阈值,减少 ST段下降的最大值,但是 TM Z组心率*血压并不改变,这表明运动耐受性的增加并不是由于耗氧量的减少而引起的。

另外不同浓度的 TMZ会对心肌产生不同的作用。Boucher等[4]发现 10-4M TMZ并没有产生心肌保护作用,相反却加重了缺血挛缩,缺血后发展压的恢复与对照组相比,明显降低。Hisatome等[5]证实1.5X10-4M TMZ抑制了豚鼠心室肌的 Na+K+ATPase,因此 TMZ(10-4M)对缺血孪缩的不良作用可能是由于细胞质内 Na+增高,激活了Na+/Ca2+交换,引起细胞质内 Ca2+增加而产生的。但Hugtenburg[6]发现却与 Boucher的结果相矛盾,他们证明在缺血前用10-4M TM Z预灌鼠心15min,左室功能减少了50%,这种减弱收缩力的作用会保护心脏对抗随后的缺血,促进离体鼠心再灌注后功能的恢复。Boucher[4]还发现,单独用 TM Z预处理 (3mg/kg体重 ,二次 /日)并没有改善缺血后离体鼠心发展压的恢复;用10-6M TM Z(人体有效治疗浓度)灌注液减轻了缺血挛缩,缺血后发展压的恢复却无变化;TAZ预处理与10-6M TM Z灌注液结合,完全消除了缺血挛缩和缺血后舒张压的升高,缺血后发展压的恢复得到明显改善。TM Z消除了缺血挛缩,可能与抑制了缺血期间质子的产生有关。内部质子的减少会引起细胞外 Na+与质子交换的减少,这样细胞内 Na+会增加更缓慢,随之引起 Na+/Ca2+交换的减少,Ca2+聚集减少会减轻缺血挛缩。

2 对心肌高能磷酸盐的作用

在生理情况下,心肌主要通过线粒体的氧化磷酸化过程产生能量,来维持细胞正常的功能。能量的供需平街只有在有氧环境下才能得到维持。心肌缺血时氧供应不足,心肌内氧化产能障碍,而糖酵解产能只能满足部分能量需求,造成心肌内能量缺乏,使一些依赖于能量的重要代谢过程发生紊乱:如心肌收缩与舒张、磷脂膜的稳定、离子的平衡等。缺血后心肌内储存的能量物质 (AT P/CP)分解增加,来维持组织的结构、功能、代谢。高能磷酸盐的含量可作为判定心肌缺血程度的重要指标。在缺血心肌细胞内 ATP含量如低于1-2μmol/gw,组织将发生不可逆损伤。因此,增加心肌内高能磷酸盐的储备、降低缺血心肌对高能磷酸盐的消耗对于缺血心肌的恢复是+分重要的。

Guarnieri[7]通过实验发现:离体心肌线粒体在10-5M TMZ作用下,线粒体外 Ca2+浓度为25～ 100nM时,尤其是50nM时,增加了 Ca2+的摄取和基质钙的浓度,并促进了ATP的合成。线粒体 Ca2+的转运主要包括基质 Ca2+浓度的调节,而且酮戊二酸脱氢酶对 Ca2+的激活敏感,因此 TM Z通过激活线粒体 Ca2+的转运,抑制 Ca2+外流,增加基质 Ca2+浓度,可加强酮戊二酸脱氢酶的活性,保护酮戊二酸线粒体呼吸作用,促进线粒体 N ADH的形成和 ATP的合成。

Allibardi[2]通过离体鼠心实验发现;在用10-6M TM Z灌注的鼠心,ATP的周转率明显地降低了,而缺血期间 ATP的周转率是反映能量需求的指标,这说明 TM Z是通过减少缺血期间能量的消耗,使 ATP更好地保留了,产生了一个“节省”能量的效果。另外,Lavanchy通过实验证明,在 TM Z作用下氧化磷酸化的恢复比对照组更为迅速,TM Z可通过线粒体发挥细胞保护作用,更加有效地利用缺血条件下的残余氧,维持高能磷酸盆的水平。

3 对糖代谢的影响

ATP主要由糖类和脂肪酸代谢产生。糖代谢又包括糖酵解和糖氧化。糖酵解具有产生 AT P而不需要氧的优点,尽管所有 ATP只有50%～10%是由糖酵解产生,但是糖酵解产生的 ATP在维持心肌细胞内离子稳态方面有特殊作用。脂肪酸氧化是一个乙酰 CoA的主要来源,但产生同样数目的 ATP,比糖需要更多的氧;另外当脂肪酸氧化作为乙酰CoA产生来源增加时,糖氧化作为乙酰 CoA来源减少,这对心脏是不利的,尤其是心肌缺血期间,因为清除代谢副产物需要消耗更多的 ATP,会进一步降低心脏工作效率。

Mody等[1]通过 PET(正电子发射 X线断层造像术)观察 TM Z对缺血犬心局部糖代谢利用(rGMU)的影响,发现在高剂量 TM Z组 (5mg/kg),和对照组相比 ,rGM U有明显增加;在低剂量 TM Z组(1mg/kg),和对照组相比,rGMU有最小程度的增加。而且由 TM Z引起的糖利用增加是全心性的,不是优先对缺血组织或非缺血组织。同时他还发现氧化代谢在所有各组,在缺血和非缺血组织都没有变化。糖利用增加,而氧化代谢无变化,这有两种可能:①通过糖酵解增加糖代谢。②增加糖氧化 ,降低脂肪酸氧化,整个氧化代谢无变化,如前所述这两种可能对缺血的心肌都是极为有利的,这与 Pantani[9]的发现完全一致。

但也有持不同观点者 ,Boucher等[4]研究了 TM Z对离体灌注鼠心收缩功能的影响,发现无论是用 TM Z预处理(3mg/kg,二次 /日口服,5d),还是用10-6M TMZ灌注液,在所有组内 ,用与不用 TM Z,糖的利用都没有变化 ,这说明TM Z的保护作用并不是通过糖酵解 ,使 ATP产生增加而实现的。为什么二者的结果会不同昵?可能有两点因素:(1)实验条件不同,Boucher是在离体灌注鼠心完成的,而 Freny是在在体犬心完成的。(2)TM Z剂量的不同也是一个因素。

4 对脂类代谢的影响

急性心梗后或心脏手术中,循环的脂肪酸水平增加,这样在缺血中和缺血后,心肌接触到了高浓度的脂肪酸,在一些心肌缺血的动物实验模型上,已经证实血浆高浓度脂肪酸能够增加心肌缺血损伤的严重程度。

Sentex[10]用 TMZ治疗大鼠4周后,心脏磷脂的脂肪酸构成发生了明显变化:亚油酸减少了20%,通过增加油酸和硬脂酸而得到平衡,同时磷脂酰肌醇与磷脂酰乙醇胺合成增加,这说明 TM Z直接参与了心肌细胞的脂质代谢,促进了心肌细胞内磷脂的新合成,对细胞膜的构建有重要意义。Lopaschuk[11]还发现在用高水平的脂肪酸灌注的离体鼠心,TM Z有效地刺激了糖代谢。在离体心肌细胞的研究[9]也表明 TMZ抑制了脂肪酸酶作用物的氧化磷酸化,TM Z通过抑制脂肪酸氧化而起作用。

因此,TMZ对心肌细胞的保护作用可能与调整脂肪酸的利用,引起磷脂的新合成,降低可利用的脂肪酸的量,抑制游离脂肪酸的氧化,减少脂肪酸产能,增加葡萄糖的利用有关。

5 对氧自由基的作用

多项研究已表明 TMZ是氧自由基的清除剂,Guarnieri[12]通过实验发现 TMZ能够保持线粒体的活性,从而最大限度地发挥作用,减少线粒体氧自由基的产生。Parini[13]也证实 TM Z明显地减轻了氧自由基对人红细胞两个极为严重的损害:细胞内钾的丢失和脂质过氧化。朱晓峰、战鹏等[15,16]通过动物实验也证实了 TMZ对缺血心肌以及肺脏组织中氧自由基的清除作用。

另外,氧自由基和钙在心肌缺血损伤中有一定联系。氧自由基破坏生物膜,使膜对钙通透性增加,细胞内钙增多。而细胞内钙是黄嘌呤氧化酶大量产生的条件,钙增多,自由基产生也增多。在生理条件下,TMZ引起平台期电位水平的下降,表明它对 Ca2+的通透性有抑制作用,随后 Kiryosue证实[14],TM Z能够减少钙电流的最大幅度,以阻断缓慢内流,减少细胞内钙的浓度。由此可以推测 TM Z有可能通过减少细胞内 Ca2+的积聚起到减轻自由基损伤的作用。

6 对酸中毒的作用

Lavanchy[8]分别用 6× 10-7M TM Z和 6× 10-4M TMZ灌注离体鼠心,和对照组相比,TM Z组明显减慢了细跑内PH值的下降,缺血诱导的酸中毒发展得更为缓慢,用10-6M TM Z低流量灌注离体鼠心,也减轻了酸中毒。TM Z减轻了心肌细胞内的酸中毒,可能与减少质子的产生或者保持一部分 H+从细胞膜内向膜外的转运有关。

7 结语

TM Z无论是作为抗心绞痛药物还是细胞保护剂,都具有明显的抗缺血作用,而不引起血流动力学的改变。它能够维持高能磷酸盐的含量,降低高能磷酸盐的消耗。加强糖酵解,抑制脂肪酸的氧化。减轻缺血细胞内的酸中毒,对氧自由基有明显的清除作用。正因为它有上述抗缺血作用,它才能够显著改善心脏的保护效果,而且在今后的提高心脏保存液保存效果方面,也必将发挥更大的作用。

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