24 h尿液成分与泌尿系结石形成相关性的研究进展

梁叶萍，吴文起，曾国华

(广州医学院第一附属医院微创外科中心泌尿外科，广东省泌尿外科重点实验室，广东广州 510230)

泌尿系结石是泌尿外科常见、多发疾病，近年来发病率呈上升趋势。其发病机制复杂，是环境、遗传及代谢等因素共同作用的结果。目前的研究显示，机体代谢异常与结石的形成密切相关，是泌尿系结石形成的主要因素之一。而进一步的研究显示，机体代谢异常导致尿液的成分发生改变，尿液的过饱和及尿路细胞损伤是泌尿系结石形成可能的3个主要因素。泌尿系结石的形成实际上是经过成核、生长和聚集阶段，且受到抑制物和促进物的调节［1］。

当机体代谢出现紊乱时，尿液成分发生变化，进而导致低尿量、高钙尿、高草酸尿、高尿酸尿、低枸橼酸尿症等异常改变，尿液成分中的抑制物和促进物的比例就会发生变化，造成盐类物质的沉淀结晶，从而形成不同类型的结石。目前常用24 h尿液分析作为检测尿液成石危险因素的方法。由于24 h尿液成分分析能够反映人体的代谢情况，尿液中的钙、钾、钠、磷、尿酸、草酸、胱氨酸、枸橼酸、镁是不同类型结石的组成成分，其变化必然反映了结石的成分变化。了解24 h尿液成分与泌尿系结石的相关性可以为泌尿系结石的诊断、治疗和预防复发提供依据。

1 尿量与泌尿系结石的关系

尿液中结石成分的过饱和状态是尿路结石形成的先决条件。人体摄水量少于流失的水量往往会导致低尿量，喝水不够或运动、出汗多、手术后和一些肠道疾病所导致大量水分的丢失都会引起低尿量［2］。低尿量不仅增加了尿液溶质的饱和度，还能促使尿液停留，为尿液结晶的聚集提供条件。研究表明尿量与结石的复发呈负相关［3］;多喝水组相对于对照组，尿液量明显增加，结石复发率减低10% ～20%［4］。因此为临床上建议患者每天应该摄入2 000 ml以上的水来平衡人体一天的排水量提供了理论依据。

2 尿尿酸与泌尿系结石的关系

由于人体缺乏尿酸酶，故尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，而且大部分以解离的尿酸盐形式存在。正常情况下，尿酸主要由肾脏排泄(占2/3)，若肾脏出现病变，尿酸盐被重吸收的作用下降。尿酸溶解度下降和过饱和化是尿酸结石形成的前提。导致以上情况的因素有3个:(1)尿pH值下降。持续性酸性尿是尿酸结石形成的最重要因素。若pH持续低于5.5，尿酸大多呈非解离形式，溶解度下降，当达到过饱和状态时，尿酸形成结晶并沉淀成石。(2)尿酸量增加。尿酸生成过多或肾排泄尿酸增加均可导致高尿酸尿。当24 h尿排出尿酸量持续＞1 100 mg时，尿酸结石的发生率可达50%。目前一项动物模型试验研究显示，钠氢交换体调节因子(NHERF1)调节尿酸转运，其灭活会明显增加尿酸排泄量［5］。同时研究者还发现尿酸转运体URAT1、URATv1的基因变异或低表达也可能会引起高尿酸尿，从而促使结石的形成［6-7］。(3)尿量减少。尿酸结石是所有结石中受气温和饮水量影响最大的结石。尿液浓缩一方面使尿酸浓度增加，形成过饱和;另一方面使尿pH下降，尿酸溶解度降低，促使结石形成。尽管体内尿酸产量和肾脏分泌尿酸功能一般均正常，但因碳酸氢盐大量丢失、胰岛素抗药性的产生、2型糖尿病造成尿pH下降，促进尿酸结石的形成。24 h尿中尿酸含量可增高，也可以正常或低于正常值，故仅尿酸含量不能作为诊断的依据，还要结合尿量、pH值指标。尿酸含量升高所形成的酸性条件不但为尿酸结石的形成提供了必要的条件，更利于草酸钙结石以尿酸或尿酸盐为核心在尿液中生成、沉淀和凝聚［8］。枸橼酸盐能碱化尿液、增加尿量和枸橼酸量，从而提高尿酸的溶解度，为临床上应用枸橼酸盐制剂(如枸橼酸钾)碱化尿液来治疗尿酸结石提供了理论基础［9-10］。

3 尿草酸与泌尿系结石的关系

临床上最多见的高草酸尿表现为尿草酸轻度、持续性升高(24 h尿液草酸排泄量一般为500～1 000 μmol·L－1)［11］，是代谢异常的症状，也是草酸钙结石形成的首要危险因素。摄入含草酸多的食物、体内草酸合成明显增加或肠道炎症状都可导致高草酸尿症。研究实验［12］表明，大量摄入富含草酸的食物后尿液中的草酸排泄量明显增加，每天摄入超过4 g维生素C明显增加了草酸的排泄，所以饮食上建议限制富含草酸的食物和减少维生素C的摄入来降低尿液中草酸的浓度。目前的研究［13-14］证实，红细胞膜上的阴离子交换蛋白-带Ⅲ蛋白(band3蛋白)的变异是高草酸尿形成的新机制之一。由于高草酸尿患者的红细胞膜上band3蛋白激酶磷酸化会增加草酸的分泌，肾结石患者通过口服鱼油改变膜的脂类组成或活性，可以纠正红细胞膜草酸转运异常情况，或补充碳酸钙、枸橼酸钙有助于结合肠道中的草酸，从而降低尿草酸的排泄。

4 尿枸橼酸与泌尿系结石的关系

枸橼酸根是尿液中最丰富的阴离子，也是结石成分的重要抑制因子［11］。尿液中的枸橼酸主要是在近端肾小管被重吸收，其代谢在抑制泌尿系结石的发生发展起着重要的作用:(1)枸橼酸及其盐能够抑制含钙结石的成核和生长。枸橼酸根与尿液中的钙络合形成溶解度高的枸橼酸-钙螯合物，从而降低了尿液中钙离子浓度，使尿液含钙结石的饱和度降低，间接抑制了晶体的形成。在膜模拟体系中，增加1.49 mmol·L－1枸橼酸，对草酸钙结石的抑制活性提高了76%。(2)枸橼酸及其盐可以提高尿液pH值。研究显示:碱性枸橼酸盐能够提高尿液的pH值，使尿酸和胱氨酸等酸性结石的溶解度增加，增加尿枸橼酸的排泄，从而降低尿液草酸钙和尿酸盐的过饱和度;其提供的阳离子增加了溶液中的阳离子负荷，可以减低枸橼酸盐的肾小管重吸收作用和代谢作用，从而增加结晶聚集和生长的抑制能力，能有效地减少含钙结石和尿酸结石的复发［15］。枸橼酸分泌不足造成的低枸橼酸尿［尿枸橼酸分泌量＜320 mg·(24 h)－1］是结石形成的危险因素，原发性甲状旁腺机能亢进、尿路感染、远端肾小管性酸中毒、糖尿病、高脂蛋白代谢等疾病都能引起低枸橼酸尿［16］。曹秋生等［17］研究显示，87.5% 一水草酸钙(COM)结石患者和60%二水草酸钙(COD)结石患者有低枸橼酸尿。目前认为碱化治疗是低枸橼酸尿症的标准治疗方法，因此临床上应用枸橼酸盐包括枸橼酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾钠等制剂来治疗伴随低枸橼酸尿的结石患者都取得了不错的效果［18-19］。

5 尿镁与泌尿系结石的关系

尿镁在含钙结石形成中的作用一直都有争议，但目前越来越多的研究表明［20］，尿镁能够降低草酸钙的吸收或与钙竞争结合草酸形成可溶性物质来降低草酸钙饱和浓度，从而抑制草酸钙结晶的生长和集聚。同时，尿镁排泄的减少使尿液中枸橼酸与镁形成的可溶性复合物减少，促进了近曲小管对枸橼酸的重吸收，亦使尿中枸橼酸浓度减少。临床试验也进一步为证实尿镁是一种结石形成的抑制物提供了依据，Reungjui等［21］研究发现，泰国东北部的结石患者中镁的缺乏是很重要的原因，补充镁制剂后增加了尿枸橼酸的分泌，减低了20%泌尿系结石发生率，提示镁通过作用于枸橼酸的代谢而抑制泌尿系结石的形成。而且Porena等［22］研究发现，3年内枸橼酸镁组复发率为12%，安慰剂组复发率为60%。这些研究结果显示应用镁制剂(如枸橼酸镁)预防泌尿系结石是有效的。

6 尿钙与泌尿系结石的关系

高钙尿症是草酸钙结石最重要的病理生理因素，是部分患者体内的主要代谢紊乱形式。曹秋生等［17］研究采用生化方法检测COD结石患者的24 h尿液成分，发现90%的COD结石患者有高尿钙。钙离子增加了尿液中离子的活性以及草酸钙和磷酸钙晶体的饱和度，成为建议低钙饮食的依据。虽然近来国内外专家认为高钙饮食并不增加泌尿系结石的发病率;流行病学调查［23］也显示，大部分发达国家和发展中国家摄入的钙含量并不能达到所推荐的标准摄入量，所以不存在长期钙摄入过多而引起高尿钙的外部原因。但对于结石患者，肾功能有一定程度的下降，钙在肾脏沉积并进入细胞内，肾小管细胞内钙升高而形成钙化斑，钙化斑脱落形成结石［24］。故目前一般仍建议结石患者限制高钙食物、联合服用噻嗪类利尿药和枸橼酸钾药物来降低尿液钙离子的浓度，降低泌尿系结石复发率。

7 尿磷与泌尿系结石的关系

体内磷主要从食物中摄取，以磷酸盐的形式存在。肠道pH值升高使钙、镁离子与磷酸盐结合的不溶性磷酸盐或甲状腺激素的异常分泌导致磷酸盐排泄过多，都易出现高磷酸盐尿［尿液磷酸盐含量＞1 000 mg·(24 h)－1)］。初期研究显示，尿路感染中的细菌可分解氨为铵及羟基离子并使尿液碱化而减少磷酸钙的溶解度，长时间的持续感染还会产生枸橼酸裂解酶而降低尿枸橼酸，从而促进磷酸钙结石形成。研究［25］发现，过量摄入磷酸盐或肾磷酸盐泄漏会降低血清中磷酸盐浓度，增加1，25(OH)2-VitaminD合成，从而增强磷酸盐、钙的肠吸收，结果诱发高钙尿症，为结石形成提供条件。目前进一步的研究发现，磷酸盐的吸收主要依靠两个独立的磷酸钠转运蛋白基因(NPT2a、NPT2c)调控，还要依靠膜内外的钠浓度梯度。基因失活会增加磷酸盐和钙的分泌，而且NHERF1能够与NPT2a的C-末端的氨基酸结合，使NPT2a的靶点发生改变。NHERF1的靶基因缺失不仅增加了磷酸盐、钙和尿酸的分泌，还会引起钙沉积，最初乳头状结石突出，之后引起草酸钙、尿酸结石或两者混合结石的形成。磷酸盐的变化是人体尿液代谢异常和结石复发的首要表现，特别对于首次患泌尿系结石的病人［16］。

8 尿钠与泌尿系结石的关系

国内外学者通过研究发现，尿液中钠离子含量上调能够降低泌尿系结石的发生率。首先，钠盐在调节尿枸橼酸浓度方面发挥着重要作用，He等［25］研究证实，肾结石患者肾组织钠/羧酸协同转运蛋白mRNA的上调易出现低枸橼酸尿，钠/羧酸协同转运蛋白1表达明显高于正常对照组和尿枸橼酸正常的肾结石患者，说明钠盐表达上调与低枸橼酸尿有密切关系，在肾结石发病中起重要作用。进一步的肾结石大鼠模型的肾小管腔侧研究发现，大鼠的心肌营养素1(SD-CT1)在转录及蛋白表达水平上均显著上调，尿枸橼酸水平明显降低，而给予枸橼酸钾干预治疗的动物SD-CT1表达与正常对照组无显著差异，尿枸橼酸水平显著升高，肾结石形成率明显下降。其次，尿钠与尿钙在近曲小管的转运处于平衡关系，尿钙的含量会随着尿钠的含量增加而增加。Lojanapiwat等［26］通过比较高盐饮食摄入者与对照组的尿钠和尿钙含量变化发现，尿路结石的发生率与钠盐的摄入量呈正相关，饮食中每增加0.66 mmol的钠盐，尿中就会增加1 mmol的钙，继而改变了钠钙平衡。同时研究［23］发现，低钠、低动物性蛋白的饮食比正常钠量、低钙的饮食能更有效减少含特发性高钙尿结石的复发。这些为临床上限制尿钠摄入来治疗高尿钙提供理论依据。最近流行病学和基础研究［23］显示，尿液中草酸钙含量随尿钠增加而降低，也许由于摄入盐多导致的口渴才会引起尿量增加或尿钠通过降低离子活度和活度系数来减低草酸钙排泄，从而没有增加草酸钙结石形成的危险性。因此限制钠盐的摄入并不是有效方法，而是根据科学建议每天摄入2～3 g钠盐，保持机体的离子浓度平衡，避免增加尿液中的钙浓度而增加结石形成的危险性。

9 尿胱氨酸与泌尿系结石的关系

胱氨酸结石的发病机制明确，是由先天性胱氨酸尿所致，多属于常染色体隐性遗传，是胱氨酸尿唯一的临床表现，故检测尿中的胱氨酸浓度可以诊断胱氨酸结石。尿液中的胱氨酸过饱和是形成胱氨酸尿的必要因素，研究显示，小孩子(儿童)同年轻人尿液中的胱氨酸分泌量是相同的，由于年轻人尿量的增加而降低其饱和度，从而使胱氨酸结石的发生主要集中在儿童［27］。胱氨酸的溶解度具有尿pH值依赖性，当pH值≥7.5时，其溶解度将会迅速增加。在生理范围的尿pH值中，胱氨酸几乎不溶。目前的研究显示，胱氨酸尿的诊断标准是尿胱氨酸排泄量＞250 mg·d－1。儿童胱氨酸尿患者的排泄量可以较低(＜75 mg·d－1)，但应注意，＜6个月的婴儿可能因肾小管发育未成熟而致尿中胱氨酸排泄量增加。胱氨酸结石并不一定是单纯成分，可能会混有其他的结石成分，据Sakhaee等［28］报道，在27例胱氨酸尿患者中，有9例结石是胱氨酸和钙盐的混合性成分，提示这些患者可能还存在其他各种潜在的代谢异常。同在这组病例中，18.5%伴有高钙尿，44.4%伴有低枸橼酸尿，22.2%伴有高尿酸尿。所以患者应该采用标准24 h尿液分析方法来寻找其他代谢异常，并给予相关饮食治疗和药物治疗。根据胱氨酸的溶解度及其pH值的依赖性，针对胱氨酸的治疗有4点可行性的建议［29］:(1)增加液体的摄入，能够减低溶液中胱氨酸的饱和度。(2)避免过多摄入高蛋氨酸的食物，减少来源于食物中的胱氨酸。(3)摄入富含碳酸氢盐、枸橼酸盐的食物或利用枸橼酸钾钠药物来碱化尿液，增加尿液中胱氨酸溶解度。(4)对重度胱氨酸尿(胱氨酸排泄量500 mg·d－1)者应该加服胱氨酸结合剂。对生长活跃性结石的患者应定期测定24 h尿胱氨酸排泄量，以便调整药物剂量，同时也有助于判别患者对治疗的依从性。

10 结 语

泌尿系结石是一种常见性、多发性疾病。国内外很多学者对机体代谢异常与结石形成的相关性进行了较深入的研究，目前的研究结果认为，泌尿系结石形成的最重要机制之一是尿液过饱和化和尿液成分的变化。了解24 h尿液成分与泌尿系结石的相关性可以为泌尿系结石的诊断、治疗和预防复发提供依据。虽然24 h尿液检测是研究结石形成的必要方法，但目前国内没有24 h尿液成分统一的参考数值，而是采取国外的研究指标，因此进一步研究并规范国人24 h的尿液成分检测的标准方法和指标，可以为我们给患者制定饮食上和药物上明确有效的治疗方案提供科学、合理、统一的理论依据，从而达到预防泌尿系结石发生的目的。

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